202871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új rifamicin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 871 B 2 A találmány szerinti gyógyászati készítmények magában ismert módon, például hagyományos keverési, granulálási, bevonási, oldási és liofilezési folyamatok segítségével gyárthatók. Orális alkalmazásra szánt készítményeket például úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóval keverjük, adott esetben a keveréket granuláljuk és a keveréket vagy granulátumot, szükséges vagy kívánt esetben alkalmas segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsémagokká alakítjuk. Alkalmas hordozók különösen a töltőanyagok, ilyenek a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, a cellulóz-készítmények és/vagy a kalcium-foszfátok, például a trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, a kötőanyagok, így a keményítőpaszták, például a kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítő, zselatin, tragantmézga, metil-cellulóz és/vagy poli(vinil-pirrolidon), és/vagy kívánt esetben a szétesést elősegítő anyagok, így például a fentebb említett keményítők, a karboxi-metil-keményítő is, a térhálós poli(vinil-pirrolidon), agar, alginsav vagy valamely sója, például a nátrium-alginát. A segédanyagok között különösen a folyást szabályozó szerek és a csúsztatóanyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy sói, így a magnézium-sztearát vagy kalcium-sztearát és/vagy a polietilénglikol említhetők. A drazsémagokat megfelelő, adott esetben a gyomomedveknek ellenálló bevonattal látjuk el, erre a célra többek között tömény cukoroldatokat használunk, amelyek gumiarabikumot, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)-t, polietilénglikolt és/vagy titándioxidot, a gyomomedveknek ellenálló bevonat készítésére szerves oldószerrel vagy oldószerelegyekkel készült lakkolda.tokat, megfelelő cellulózszármazékokat, például acetil-cellulőz-ftalát- vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát-oldatokat tartalmazhatnak. A tablettákhoz vagy drazsé bevonatokhoz például azonosítási célból, vagy a különböző hatóanyagtartalom jelzésére festékeket vagy színezékeket is adhatunk. Orálisan adagolható gyógyászati készítmények továbbá a szárazon töltött zselatin kapszulák és a lágy, zselatinból és lágyítóból, például glicerinből vagy szorbitból álló leforrasztott kapszulák. A hatóanyag granulátum formájában, például töltőanyagokkal, így laktózzal, kötőanyagokkal, így keményítőkkel és/vagy síkosítóanyagokkal, így talkummal vagy magnéziumsztearáttal és kívánt esetben stabilizátorokkal együtt kerül a szárazon töltött kapszulákba. A lágy kapszulák a hatóanyagot előnyösen megfelelő folyadékokban, így zsírolajokban, paraffin olajban vagy folyékony polietilénglikolokban oldva vagy szuszpendálva tartalmazzák, és kívánt esetben stabilizátorokat is adunk az elegyekhez. A rektális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények között említhetjük például a szuppozitóriumokat, amelyek a hatóanyagot valamilyen szuppozitórium-alappal együtt tartalmazzák. Ilyen szuppozitórium-alapként említhetjük például a természetes vagy szintetikus triglicerideket, a paraffin szénhidrogéneket, polietilénglikolokat és a többszénatomos alkanolokat. Rektális zselatin kapszulákat is alkalmazhatunk, amelyek a hatóanyagot bázisanyaggal, például folyékony trigliceridekkel, polietilénglikolokkal és paraffin szénhidrogénekkel együtt tartalmazzák. Parenterális adagolásra különösen alkalmasak a hatóanyag vízoldható formájának, például a vízoldható sójának vizes oldatai, a hatóanyag szuszpenziói, például a megfelelő olajos injekciós szuszpenziók, amelyek alkalmas lipofil oldószereket vagy vivőanyagokat, például zsírolajokat, így szézámolajat vagy szintetikus zsírsavésztereket, például etil-oleátot vagy triglicerideket vagy a vizes injekciós szuszpenziók, amelyek viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és kívánt esetben stabilizátorokat is tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények önmagában ismert módon, például a szokásos keverési, granulálási, bevonási, oldási és liofilezési eljárásokkal állíthatók elő. így orálisan adagolandó gyógyászati készítményeket úgy kaphatunk, hogy a hatóanyagot szilárd hordozókkal keverjük, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk, és kívánt vagy szükséges esetben megfelelő segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsémagokká alakítjuk. A találmány az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik gyógy.s, szerként, különösen hipolipidemikumokként, előnyöd sen gyógyászati készítmények formájában való alkalmazására is vonatkozik. A dózis a melegvérű állat faT játől, korától és egyéni állapotától, valamint a%~ adagolás módjától függ. A napi dózis körülbelül 1 és,;körülbelül 100 mg/kg közötti, és például körülbelül, 70 kg testsúlyú melegvérű állat esetében körülbelül ^ és körülbelül 50 mg/kg között van. ^ A találmányt a következő példákkal szemléltetjük,, a korlátozás szándéka nélkül. I. példa 0,75 g (0,69 mól) 8-0,N-dipivaloil-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-piperazin-l-il]-rifamicin-S 35 ml száraz piridinnel készült oldatát 75 °C-on nitrogén alatt melegítjük. Hat óra eltelte után az oldat sötétbíbor színe sötétvörösre változik. A kovasavgélen, 2% metanolt tartalmazó kloroform futtatóeleggyel készült vékonyréteg-kromatogramon a reakciótermék 0,15 Rf-értékű vörös foltként jelenik meg. Ezután csökkentett nyomáson az oldószert eltávolítjuk, és a visszamaradó nyersterméket gyorskrematográfiás eljárással, kovasavgélen, 2% metanolt tartalmazó kloroformmal tisztítjuk, így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R metilcsoport és mindegyik Rí pivaloilcsoport, az -A1-A2-, A3-A4- és -A5- Aő- szerkezeti elemek mindegyike viniléncsoport, a vegyület sötétvörös színű szilárd anyag (0,39 g; 53%). Petroléterből való átkristályosítás után 113-115 °C, bomlás közben olvadó tiszta terméket kapunk. Elemanalízis: számított C:67,69%; H:7,73%; N:3,88%; talált: C:67,84%; H:7,88%; N:3,88%. A tömegspektrum szerint M+ 1082, ami a feltételezett szerkezetnek megfelel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
