202867. lajstromszámú szabadalom • FANTÁZIA (fiókos bárszekrény)
1 HU 202 867 B 2 A találmány tárgya eljárás az új (I) képletű 3-L-piroglutamil-L-tiazolidin-4-karbonsav és gyógyászati szempontból elfogadható sói, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó antitoxikus, antioxidáns, immunitást fokozó, gyulladást gátló és öregedés ellenes hatású gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) képletű vegyület sóin a találmány szerint a nem toxikus bázisokkal alkotott, gyógyászati szempontokból elfogadható sókat értjük, például lizinnel, argininnel, alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokkal, trometaminnal, trietil-aminnal, trietanol-aminnal vagy peperidinnel alkotott sókat értjük. Egyes sók különösen előnyösek lehetnek például jobb oldhatóságuk, jobb farmakokinetikus vagy organoleptikus jellemzőik vagy nagyobb stabilitásuk folytán. Ezek a szempontok azonban minden esetben másodlagos jelentőségűek az (I) képletű sav fiziológiás hatásához viszonyítva. Az (I) képletű vegyület előnyös farmakológiai tulajdonságokkal bírónak bizonyult, például képes patkány májának paracetamol mérgezéssel szembeni védelmére, ionizáló sugárzásnak kitett egérben csökkenti a sugárzás következményeit, valamint az immunrendszer pozitív befolyásolására képes. A következő farmakológiai vizsgálatokban az (I) képletű vegyületet, amelyet a táblázatokban PGTCA jelöléssel jelölünk összehasonlítjuk piroglutaminsavval (PGA) és 4-tiazolidin-karbonsavval (TCA). Patkány paracetamol mérgezésére gyakorolt hatás 150 ± 10 g testtömegű hím Wistar patkányokat alkalmazunk. Az állatokat megfelelő tenyésztés után vonjuk a kísérletbe: a) A vizsgálandó anyag egyszeri i.p. beadásával végzett vizsgálat Az állatokat 7 csoportra osztjuk, egy-egy csoport 20 állatból áll. A csoportok felosztása a következő: 1. csoport kontroll 2. csoport 4,1 mikrontól PGTCA/kg i.p. 3. csoport 41 mikrontól PGTCA/kg i.p. 4. csoport 205 mikrontól PGTCA/kg i.p. 5. csoport 4,1 mikrontól PGA/kg + 4,1 mikrontól TCA/kg 6. csoport 41 mikrontól PGA/kg + 41 mikrontól TCA/kg 7. csoport 205 mikrontól PGA/kg + 205 mikrontól TCA/kg. Valamennyi csoport állatait 12 órán át éheztetjük, majd orálisan 5000 mg/kg dózisú paracetamollal kezeljük. A különböző farmakológiai kezeléseket a paracetamol adagolással egyidejűleg végezzük. A kezelést követőén 48 óra múlva megállapítjuk az egyes csoportokban az elhullások számát. A túlélő állatokat lefejezéssel leöljük, majd a leölt állatok máját elkülönítjük és hisztopatológiai vizsgálatnak vetjük alá. A máj károsodásának fokát a következő fokozatok szerint értékeljük: 0 fokozat: normál hisztológiai kép 1 fokozat a lebeny 25%-át meg nem haladó centrolobuláris nekrózis II fokozat: kiterjed centrolobuláris nekrózis, a szomszédos centroloburális területek között áthidaló károsodások, III fokozat: súlyos nekrózis. A károsodás mértékének megállapítására minden szervből hat különböző metszetet vizsgálunk, b) A vizsgálandó szerek ismételt i.p. adagolásával végzett vizsgálat A kezelési rend az a) pontban leírt. A 2-7. csoportokba tartozó állatokat naponta kezeljük 8 napon át. A 8. napon az aktuális farmakológiai kezelésekkel egyidejűleg mind a 7 csoportba tartozó állatoknak - 12 órás éhezést követően - 5000 mg/kg paracetamolt adunk orálisan. Az állatokat további 48 órán át megfigyelés alatt tartjuk, és a 2-7. csoportba tartozó állatok kezelését az előzőekben ismertetett rend szerint folytatjuk. A paracetamol adagolástól számított 48 óra múlva a túlélő állatokat megvizsgáljuk, májukból hisztopatológiai vizsgálatot végzünk. Az I. táblázat eredményeiből látható, hogy a PGTCA-val végzett akut kezelés mind a magasabb dózisban (205 mikromól/kg i.p.), mind a köztes dózisban (41 mikromól/kg i.p.) jelentősen csökkenti a nagy dózisú paracetamollal kiváltott máj-károsodást patkányoknál. PGA és TCA együttes használata csak a magasabb dózis (205 mikromól/kg i.p. TCA) alkalmazása esetén okoz jelentős csökkenést a máj károsodásában. A PGTCA csökkenti a paracetamol hatására bekövetkező mortalitást, mind a magasabb, mind a köztes dózisban alkalmazva, míg a PGA és TCA együttes adagolása esetén ez a hatás csak a magasabb dózisnál észlelhető. Ugyancsak észlelhető a PGTCA jobb hatása PGA és TCA együttes alkalmazásához viszonyítva az ismételt adagolás esetén is. Az erre vonatkozó adatok a II. táblázatban láthatók. Ionizáló sugárzás következményeire gyakorolt hatás 30 + 5 g testtömegű Swiss hím egereket alkalmazunk, az egereket egyenként 20 állatot tartalmazó 7 csoportba osztjuk, a kezelési rend az előzőekben ismertetett. A farmakológiai kezeléseket a besugárzást megelőző 15. naptól kezdődően folymatosan végezzük a vizsgálat befejeződéséig. A kontroll állatoknak hordozóanyagot adunk be. A 15. napon minden állatot besugárzunk (Philip Metalix apparatus, 180 kV, 15 mA, 0,5 mm Cu + 1 mm AI szűrő) 700 r RTG sugárzással. Minden állatot naponta megvizsgálunk a besugárzástól számított 15 napon át. A sugárzás-védő-hatást a 10-15. napokon túlélő állatok számának százalékos megadásával fejezzük ki. Eredményeinket a III. táblázatban közöljük. A táblázat adataiból látható, hogy a PGTCA mind a magasabb, mind a közepes dózisban jelentős sugárzás-védő-hatást fejt ki. A PGA és TCA együttes adagolása esetén csak a magasabb dózisnál észlelünk ilyen hatást. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
