202863. lajstromszámú szabadalom • Eljárás flavonszármazékok előállítására
1 HU 202 863 B 2 1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-[2-(N-metil-amino)-etil]-észter - (xxx) jelű vegyidet - olvadáspontja: 180-182 ‘C; 1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dik arbonsav-metil-[2-N-(N’-metil)-piperazino-etil]-észter - (xxxi) jelű vegyület - olvadáspontja: 181-185 °C; 1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(terc-butil)-észter - (xxxii) jelű vegyület - olvadáspontja: 222-225 °C; 1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-ciklohexil-észter - (xxxiii) jelű vegyület - olvadáspontja: 137-139 °C; 1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-fenil-észter - (xxxiv) jelű vegyület - olvadáspontja: 211-213 °C; 1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-meti]-[2-(etil-szulfoni])-etil]-észter - (xxxv) jelű vegyület - olvadáspontja: 195-200 C. 5. példa 1. lépés: 4,4-Dimetoxi-2-(3-metil-l-flavon-8--metilidén)-acetecetsav-metil-észter előállítása 2,64 g 8-formil-3-metil-flavon, 2,1 g 4,4-dimetoxiacetecetsav- metil-észter, 0,034 ml ecetsav, 0,038 ml piperidin és 8 ml benzol elegyét 12 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, és közben azeotróposan desztilláljuk. Lehűlés után az oldatot előbb 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot szilikagél- oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként előbb petroléter és etil-acetát 4:1 arányú elegyét, majd 3:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat öszegyűjtjük, és az oldószert lepároljuk. így 2 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely tisztítás nélkül használható a következő lépéshez. Egy mintát etil-acetátból petroléter hozzáadásával átkristályosítottuk, olvadáspontja: 124— 126 “C. 2. lépés: l,4-Dihidro-6-metil-2-dimetoxi-metil-4--(3-metil-8-flavonil)-piridin-3,5- -dikarbonsav-dimetil-észter - (xxxvi) jelű vegyület - előállítása 1,1 g 1. lépésben előállított acetecetsav-származék, 0,34 g 3-amino-krotonsav-metil-észter és 1,5 ml dimetil-formamid elegyét fénytől védve, nitrogénatmoszférában, keverés közben 5 órán át 80 °C-on, majd további 7 órán át 100-105 °C-on melegítünk. Lehűlés után az elegyet körülbelül 15 ml vízzel hígítjuk, és dietil- éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium- szulfáton szárítjuk, és az oldószer lepárlása után kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként dietil-étert használunk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot etilacetátból petroléter hozzáadásával kristályosítjuk. így 0,32 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 166-168 °C. 3. lépés: l,4-Dihidro-2-formil-6-metil-4-(3--metil-8-flavonil)-piridin-3,5- -dikarbonsav-dimetil-észter - (xxxvii) jelű vegyület - előállítása 10,15 g 2. lépésben előállított dimetoxi-metil-származék, 88 ml aceton és 10 ml 6 n sósav keverékét fénytől védve, nitrogénatmoszférában, 5 órán át 18- 22 °C hőmérsékleten tartjuk, utána 120 ml vízzel hígítjuk, 5,04 g nátrium-hidrogén-karonátot adagolunk hozzá, utána az aceton legnagyobb részét lepároljuk, a szilárd terméket kiszűrjük, és szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán és dietiléter 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk, így 4,6 g cím szerinti terméket kapunk, olvadásponja: 216 “C. 6. példa l,4-Dihidro-2-(hidroxi-metil)-6-metil-4-(3-metil-8- -flavonil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter - (xxxviii) jelű vegyület - előállítása 3,3 g 5. példa 3. lépésében előállított 2-formil-származék, 52 ml etanol és 18 ml diklór-metán elegyéhez 0°C hőmérsékleten, keverés közben, nitrogénatmoszférában és fénytől védve 0,28 g nátrium(tetrahidrido-borát)-ot adagolunk. Az oldatot 2 órán át ugyanilyen körülmények között tartjuk, majd 50%-os ecetsavval megsavanyítjuk, az oldószerek főtömegét vákuumban lepároljuk, és a maradékhoz előbb 70 ml vizet majd 5%-os nátrium-hidrogén- karbonát oldatot adunk, amíg a reakcióelegy alkálikussá nem válik. Az így képződött csapadékot szűrjük, és acetonitrilből átkristályosítjuk. így 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 231-233 °C. 7. példa 2-Ciano-1,4-dihidro-6-metil-4-(3-metil-8-flavonil) -piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter - (xxxix) jelű vegyület - előállítása 0,95 g 5. példa 3. lépésében előállított 2-formilszármazék, 0,17 g hidroxi-amin-hidroklorid, 0,245 g vízmentes nátrium-acetát és 3,7 ml ecetsav elegyét keverés közben fénytől védve, nitrogénatmoszférában, 4 órán át 18-22 °C hőmérsékleten tartajuk. Ezután 0,75 g ecetsavanhidridet adunk hozzá, az elegyet 1 órán át 18-22 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 4 órán át 95-100 'C-on melegítjük. Lehűlés után az ecetsav legnagyobb részét vákuumban lepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, 5%-os nátrium-hidrogén- karbonát oldattal közömbösítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázis bepárlásával kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklórmetán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét használjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az oldószereket lepároljuk, és a maradékot dimetil-forma-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
