202863. lajstromszámú szabadalom • Eljárás flavonszármazékok előállítására
1 HU 202 863 B 2 a fentiekben megadott, vagy R2 és R3 jelentése különböző, az egyik jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése halogénatommal helyettesített 2-6 szénatomos alkilcsoport, a (II) képletű aldehidet egy (V) általános képletű vegyülettel kezeljük, ahol Rí jelentése a fentiekben megadott, alkil jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és X jelentése halogénatom, majd az így kapott arilidénszármazékot egy (VI) általános képletű enaminnal, ahol R2 jelentése a fenti, R jelentése az (I) általános képieméi megadott, reagáltatjuk, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállításával ahol a képletben R2 és R3 jelentése közül az egyik 1-6 szénatomos alkilcsoport, a másik jelentése R4R5N- csoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkilcsoport, ahol R4 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti egy kapott vegyületet egy R4R5NH általános képletű aminnal kezelünk, ahol R4 és R5 jelentése a fentiekben megadott; c) a (II) képletű aldehidet egy (III) általános képletű keto- észterrel reagáltatjuk, és az így kapott arilidénszármazékot egy (VII) általános képletű enaminnal kezeljük, a képletekben R, Rí és R2 jelentése a fentiekben megadott, majd kívánt esetben egy kapott ciano-etil-észter- származékot hidrolizáljuk, és az így kapott (VIII) általános képletű savat vagy annak aktív származékát egy R3OH vagy R3X általános képletű vegyülettel észterezzük, ahol R3 jelentése a fentiekben megadott és X jelentése halogénatom. A találmány szerinti a) eljárást általában rövid szénláncú alkoholban, az alkohol forráspontján, 2-5 órás időtartammal, hajtjuk végre. Alkoholként előnyösen etanolt használunk. Hűtés és állás után a csapadékot a szokásos módon elkülönítjük, és adott esetben átkristályosítással tisztítjuk. A b) eljárás kivitelezése során a (II) és (V) általános képletű vegyülete reakcióját előnyösen toluolban játszatjuk le; a (VI) általános képletű vegyület addícióját rövid szénláncú alkoholban, előnyösen izopropanolban végezzük. Ha adott esetben az így kapott terméket R4R5NH általános képletű aminnal reagáltatjuk, akkor ez utóbbi kölcsönhatást dimetil-formamidban, keverés közben, megközelítőleg 100 *C hőmérsékleten játszatjuk le. A c) eljárás végrehajtása során az első lépésben oldószerként kloroformot alkalmazunk, majd a (VII) általános képletű enamin addicíóját alkoholban (előnyösen izopropanolban), s utána a cián- etil-észter származék hidrolízisét dimetoxi-etánban, végül az így kapott sav észterezését dimetil-formamidban végezzük. Az R vagy Rí csoportok formil-alkil-csoporttá alakítását úgy végezzük, hogy olyan (VII) vagy (ül) általános képletű vegyületet ciklizálunk, amelyben R vagy Rí geminális dialkoxi-alkil-csoportot jelent, majd az így kapott (I) általános képletű 1,4-dihidropiridinszármazékot, ahol R vagy Rí jelentése a fenti dialkoxi-alkil-csoport, acetonos oldatban sósavval hidrolízáljuk. A formilcsoport etanolos oldatban nátrium-(tetrahidro-borát)-al a megfelelő hidroxi-alkil-csoporttá redukálható, vagy hidroxi- aminnal és ezt követően ecetsavanhidriddel a megfelelő ciano- alkil-csoporttá alakítható. A találmány szerinti eljárások további részletei a példákból kitűnnek. Az összes (III)-(VIII) általános képletű közbenső termékek ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatók. Az (I) általános képletű új vegyületek (a találmány szerinti vegyületek) kiváló kalcium-antaghonista hatással rendelkeznek, és/vagy simaizom-relaxáló (simaizom-lazító) hatást fejtenek ki a simaizomzatra, különösen a húgyhólyag simaizomzatára. Toxicitásuk csekély. A találmány azokra a gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet a szokásos vivő- és hígítószerekkel összekeverve tartalmaznak. Ezek a gyógyszerkészítmények lehetnek tabletták, kapszulák, pilulák, granulált készítmények, szirupok, emulziók, szuszpenziók és oldatok, amelyek a szokásos módon készíthetők úgy, hogy a hatóanyagot (hatóanyagokat) oldószerekkel és/vagy vivőanyagokkal keverjük, és adott esetben ehhez a keverékhez emulgeáló- és/vagy diszpergálószereket adunk. Hígítószerként áltálában vizet alkalmazunk, adjuváns oldószerként azonban szerves oldószerek is használhatók. E készítményeket a szokott módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan adagoljuk. Ha az adagolást orálisan végezzük, akkor az e célra alkalmazott gyógyszerforma adalékanyagokat és különböző segédanyagokat, például keményítőt vagy zselatint, is tartalmazhat. A folyékony gyógyszerformákhoz összeegyeztethető színezőszerek vagy ízjavító anyagok keverhetők. Parenterális adagolás céljára a hatóanyag oldatát a szokásos folyékony vivőanyagokkal keverjük, amelyek a tapasztalt szakember számára jól ismertek. Az új vegyületek gátolják a H-nitrendipin receptorhoz való kötődését, s ez igazolja a kalcium-antagonista hatásukat; ezen kívül növelik a húgyhólyag kapacitását, csökkentik a vizeletürítés nyomását, valamint a detrusor (a húgyhólyag vizeletürítésében közreműködő) izom összehúzódását. A találmány szerinti vegyületek toxicitása igen csekély. Patkányokon végzett kísérletek igazolták, hogy a húgyhólyag simaizomzatára gyakorolt optimális lazító hatás elérése érdekében általában célszerű a találmány szerinti vegyületek orális adagolása. A találmány szerinti vegyületek LD50 értékeit egereken határoztuk meg intraperitoneális (i.p.) és orális (p.o.) adagolás után C.S. Weil módszerével [Biometrics 8, 249 (1952)]. Példaként néhány eredményt mutatunk be az 1. táblázatban. A találmány szerinti vegyületek kalcium-antagonista hatását a 3H-nitrendipin specifikus kötődésének gátlásával in vitro kísérletben, Bolger és munkatársai módszerével [J. Pharm. Exp. Ther. 225, 291 (1983)] igazoltuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
