202860. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 202 860 B 6 kamrájából eltávolítottak a papilláris izomszövetet. A Purkinje rostot vagy a papilláris izomszövetet ezután egy szövetfúrdóbe helyeztük, ezt folyamatosan átmostuk módosított Tyrode oldattal. (A módosított Tyrode oldat összetétele mmólban a következő: NaCl 127,0, KC15,4, NaH2PQ4 0,5, MgCl21,0, NaHC03 23,8, CaCl2 1,8, glukóz 11,1. 95% oxigénből és 5% széndioxidból álló gázkeveréket buborékoltatunk át az oldaton, a pH értéket a 73-7,4 tartományban tartva.) A szívizomszövet elektrofiziológiáját közönséges üveg mikroelektródokkal figyeltük. Egy mikroelektródot a szívizomrost egy sejtjébe építettünk bele, egy földelő elektródot pedig a szövetfürdőben helyeztünk el. A szívizomsejt akciós potenciáljának hullámait közönséges oszcilloszkópon figyeltük. A szívizomrostok 1 Hz frekvenciával elektromosan stimuláltuk, a szövetfürdőbe helyezett platinalemezpár segítségével. A stimulálást körülbelül 1 órán át folytattuk azon célból, hogy a rost elektrofiziológiás tulajdonságai stabilizálódjanak. Körülbelül 1 óra eltelte után a rostnak stabil akciós potenciált kell mutatnia, ezt az oszcilloszkópon megjelenő hullámgörbe mutatja. Ennél a pontnál számítógéppel reprezentatív kontroll akciós potenciálokat hoztunk létre és analizáltunk. A kontroll akciós potenciál létrejötte után a vizsgálandó vegyületet behelyeztük a módosított Tyrode oldatba olyan mennyiségbe, hogy a vegyület a szövetfürdőben 10 *-10 5 mól/liter koncentrációban legyen jelen. Miután a vizsgálandó vegyület hatása egy biztos állapotot elért, újra regisztráltuk az akciós potenciált és a fenti módon analizáltuk. A vegyületek in vivo anüaritmiás tulajdonságai a következőképpen mutathatók ki. Tetszőleges nemű korcs kutyákat 35 mg/kg pentobarbital intravénás beadásával elaltatunk, majd lélegeztetjük őket, és a szivet mellkasfelmetszéssel hozzáférhetővé tesszük. A ventrikuláris extra-stimulátorok bevezetésére a balkamrai miokardium közepében 2 pár merülő elektródot helyezünk el. A miokardium közepében elhelyezett ventrikuláris ütemszabályozó elektródáktól 1- 2 mm-nyi távolságban 2 további elektródpárt helyezünk el a lokális bipoláris kamrai elektrogramok felvételére. Az elektrogramokat 30 illetve 90 Hz ingeméi vesszük fel. A szívritmus szabályozására a jobb oldali fülesébe egy rozsdamentes elektródpárt varrunk be. A sinoatriális csomópontot letörjük, és a szívritmust 150 ütés/percre (5 msec időtartam, kétszeres fiasztalés feszültségilletve áramerősségi küszöbérték) állítjuk be. Egy többcsatornás regisztrálón folyamatosan felvesszük és számítógépbe is beadjuk a lokális bipoláris elektrogramot valamint a Lead II EKG-t. A ventrikuláris effektiv refrakciós időtartamot (ERP) úgy határozzuk meg, hogy a jobb pitvari stimulus után egyre rövidebb késleltetéssel egy egyszerű ventrikuláris extraimpulzust (4 msec időtartam, kétszeres diasztólés feszültség- illetve áramerősségi küszöbérték) adunk mindaddig, míg a Lead II EKG-n egy növekvő ventrikuláris depolarizáció nem jelenik meg. Az ERP a leghosszabb időtartam, mely a növekvő ventrikuláris depolarizációt még nem okozozó ventrikuláris extraimpulzus és az előző ventrikuláris depolarizáció között eltelik. Az ERP-t számítógépekkel mérjük, azon lokális bipoláris elcktrogram felhasználásával, mely a kamrában elhelyezett stimuláló elektródok közeléből származik. Az ERP értékeket mindegyik mérés során a szív két pontján határozzuk meg, és a mért értékeket átlagoljuk. Dy módon először a kezelés előtti értékeket mérjük. Ezután a vizsgált vegyületet vagy intravénásán, a jobboldali combi vénában elhelyezett kanülön keresztül, vagy pedig intraduodenálisan, a nyombélben elhelyezett kanülön keresztül adjuk be, maja követően mérjük az ERP értékeket. A fenti módszenei az alábbi táblázatban megadott eredményeket kaptuk: Vegyület Dózis (mg/kg, i.v.) Effektiv refrakciós idő (változás %) QRS időtartam (változás %) /4-( 1 H-imidazol- 1-il)-fenil/-/l -(2-feniletil)-4-piperidinil/-metanon 0,3 9+3.0-2+0.6 1.0 12±2.7-4±0.9 3.0 12±3.5-5±0.7 /4-(lH-imidazol-l-il)-feníl/-/l -(2-(3,4-dimetoxifenil)-etil)-4-piperidinil/-metanon 1.0 14±2.3-3±0.9 3.0 16+2.1-2+0.8 10.0 20±3.2-2±2.1 /4-( 1 H-imidazol-1 -il)-feníl/-1 -(2-feniletil)-4-piperidin/-metanol 0,3 7+1.9 3.811.6 1.0 12+1.8 3.012.0 3.0 15+3.1 1.611.7 AIII. osztályú antiaritmiás tulajdonságokkal rendelkező találmány szerinti vegyületek számtalan szív aritmiás rendellenesség kezelésére alkalmazhatók. Ilyen aritmiás rendellenességek a pitvari tachikardia, atriális (pitvari) vibráció, atriális fibrilláció, valamint az életveszélyes kamrai áritmiák, így a kamrai tachikardia vagy kamrai fibrilláció. A találmány szerinü vegyületek alkalmasak a ventrikuláris (kamrai) aritmiás epizódok fellépésének megelőzésére. Az aritmiás epizód leállításához vagy megelőzéséhez szükséges vegyületmennyiség a beadás módjától, a pácienstől, a páciens betegségének komolyságától, egyéb esetleg fennálló betegségi állapotoktól és a beadni kívánt vegyület milyenségétől függ. Orális beadás esetén általában előnyös a 1,0 mg/testtömeg/nap és a 400,0 mg/testtömeg/nap közötti dózistartomány. Parenterális beadás esetén előnyös a 0,1 mg/testtömeg/nap és a 120,0 mg/testtömeg/nap közötti dózistartomány. Kívánatos lehet az ismételt napi beadás, ez a fent vázolt körülményektől és az alkalmazott vegyület menynyiségétől függ. A beteg szervezetének válasza a beadott vegyületre EKG-val vagy más, az irodalomban jól ismert közönségesen használt módszer alkalmazásával követhető. A leírásban használt kifejezések: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
