202860. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 202 860 B 8 a) „páciens” kifejezés melegvérű állatot, például patkányt, egeret, kutyát, macskát, tengerimalacot, valamint főemlősöket, így embert jelent. b) az „aritmia” kifejezés a szívverés normál ritmusától való bármilyen eltérést jelent, c) az „antiaritmiás mennyiség” kifejezés a vegyületek olyan mennyiségét jelenti, amely az aritmia megelőzéséhez vagy megszüntetéséhez elegendő. d) az „aritmiát kezelni” vagy „aritmia kezelése” kifejezés a vegyületek azon képességét jelenti, hogy képesek megszüntetni az aritmiás epizódot vagy csökkentik annak komolyságát, valamint profilak tikus beadás esetén képesek megelőzni az aritmiás epizód bekövetkeztét Orális beadás esetén a vegyületeket szilárd vagy folyékony készítmények, így kapszulák, pirulák, tabletták, porok, ömledékek, szusz penziók vagy emulziók formájában alkalmazhatjuk. Szilárd egységdózis fonnák lehetnek a zselatin típusú kapszulák, amelyek például felületaktív anyagokat kenőanyagokat és inat töltőanyagokat, így laktózt, szacharózt, kukoricakeményítőt tartalmazhatnak, de lehetnek ezek késleltetett hatóanyagleadású készítmények is. Az (I) általános képletű vegyületeket közönséges tablettázó anyagokkal, így laktózzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel, valamint kötőanyagokkal, így akácmézgával, keményítővel vagy zselatinnal; szétesést elősegítő anyagokkal, így burgonyakeményítővel alginsawal; lubrikánsokkal, így stearinsawal vagy magnézium-stearátlal keverhetjük össze. Folyékony készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot valamilyen vizes vagy nem vizes, gyógyászatilag alkalmazható oldószerben feloldjuk, ez az oldószer tartalmazhat még szuszpendálószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket, konzerválószereket Parenterális beadás céljára a vegyületeket feloldhatjuk valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagban és oldatok vagy szuszpenziók fámájában adhatjuk be. Ilyen hordozóanyagok lehetnek a víz, sóoldat, dextróz oldatok, fruktóz oldatok, etanol, állati, növényi vagy szintetikus olajok. Ezek a hordozóanyagok tartalmazhatnak még konzerválószereket puffereket stb. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátozzuk. 1. példa (IV) általános képletű aril-piperidoil-intermedier előállítása 20,7 g (99,7 mmól) 4-fluor-fenil-4-piperidinil-metanon és 20,3 g (110 mmól) l-bróm-2-fenil-etán 100 ml toluolban készült oldatát 40 g (400 mmól) kálium-hirogénkarbonáttal és katalitikus mennyiségű kálium-jodiddal kezeljük. A kapott elegyet 72 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezt követően 100 ml toluolt adunk hozzá, a kapott iszapot szikjük, a szűrletet dietiléteres hidrogén-kloriddal kezeljük, ily módon egy fehér szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot metanol/butanol elegyből átkristályosítva 18,9 g (55%) 4-fluor-fenil-/l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil/-metanon-monohidrokloridot kapunk fehér kristályos anyag famában. Olvadáspont: 256-258 'C. 2. példa (I) általános képletű piperidinil inúdazol-származék előállítása 17,5 g (56,2 mmól), az 1. példa szerint előállított 4-fluor-fenil-/l -(2-feniletil)-4-piperidinil/-metanon és 3,83 g (56,3 mmól) 90 ml dimetíl-szulfoxidban oldott imidazol oldatát 7,7 g (63 mmól) kálium-karbonáttal kezeljük. A kapott elegyet argon atmoszférában 120 *C- on 48 (ka hosszat keverjük. A lehűtött oldatot 1 liter hideg vízre öntjük és a kapott iszapot megszűrve fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot diklór-metánban feloldjuk, az oldatot kétszer mossuk vízzel, magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, ily módon 18.8 g világosbarna színű szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk, acetonnal eluálva, így 9,9 g (27 mmól, 49%) fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 2-butanon/hexán elegyből átkristályosítva /4-(l -H-imidazol- l-il)-fenil/-/l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil/-metanont kapunk fehér kristályos anyag famában. Termelés: 23%. Olvadáspont: 143-144,5 *C. 3. példa Az X helyén hidroxi-metilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyidet előállítása 5.00 g (13,9 mmól) /4-(lH-imidazol-l-il)-fenil/-/l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil/-metanon 350 ml metanolban készült oldatához keverés közben 0 *C-on, 600 mg, 15.9 mmól nátrium-bórhidridet adunk egy részletben. 2 óráig tartó keverés után az oldata szilikagélen átszűrjük, és boostyánszúiű olajig koncentráljuk. Ezt az olajat etil-acetátban oldjuk, kétszer mossuk vízzel, egyszer NaCl-oldattal magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepárlás után 4,5 g sárgásbarna szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot háromszor átkristályosítjuk 2-butanonból, így 1,6 g (32%)a-/4-(lH-imidazol-l-il)-fenil/-l-(2-fenil-etil)-4-piperidin-metanolt kapunk vaníliaszúiű por formájában. Olvadáspont: 162-163 *C. 4. példa (IV) általános képletű intermedier előállítása 2133 g (113 mmól) 4-fluor-fenil-4-piperidinil-meta non-monohidroklorid és 27,3 g (111 mmól) l-bróm-2- -(3’,4’-dimetoxi-fenil)-etán 400 ml N Jí-dimetil-formamidban készült oldatát 30,0 g (217 mmól) kálium-karbonáttal kezeljük, és argon atmoszférában 95 *C-on 20 órán át keverjük. A lehűtött oldatot koncentráljuk, és vízre öntjük. Ezt a vizes szuszpenziót kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szilikagélen átszűrjük és etil-acetátos hidrogén-kloriddal kezeljük, így fehér szilárd anyaga kapunk. Ezt a szilárd anyagot 2-propanolból átkristályosítva 24,0 g (53%) (4-fluor-fenil)-/l-/2- -(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-4-piperidinil/-metanon-hidrokloridot kapunk fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 200-201 *C. 5. példa (IV) általános képletű, Y helyén piridinil-csoportot tartalmazó intermedier előállítása 5.00 g (20,5 mmól) 4-fluor-fenil-4-piperidinil-metanon-monohidroklorid és 3,36 g (20,5 mmól) 4-pikolil-klorid-hidroklorid 20 ml vízben készült kevert oldatá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
