202860. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 202 860 B 4 májában kicsapódik az oldatból és így kiszűrhető. Ezt a csapadékot ismert módon, például a reakcióelegyhez hidrogén-kloridot adva állíthatjuk elő. Hasonló módon, ha vizet adunk a reakcióelegyhez, az intermedier közönséges extrakciós eljárásokkal eltávolítható. Az intermedier tisztítása is ismert eljárásokkal történhet. Ha az intermediert hidroklorid savaddíciós sója formájában nyeljük ki, a reakcióközeget általában valamilyen megfelelő kromatográfiás elválasztó anyagon, így szilikagélen szűrjük át a hidroklorid csapadác képzése előtt. A kapott csapadékot valamilyen oldószerrendszeiből, így metanol/butanon vagy 2-propanol rendszerből átkristályosítjuk. Ha az intermediert extrakcióval nyeljük ki, a kapott extraktumot általában szilikagélen szüljük át vagy más kromatográfiás tisztítási eljárással tisztítjuk. Az eluens koncentrálása után a kapott koncentrált maradékot általában valamilyen oldószerrendszerből, így etil-acetátból, etil-acetát/hcxán elegyből, ciklohexánból stb. átkristályosítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárásában következő lépésként N-arilezési reakciót hajtunk végre a 0 V) általános képletű aril-piperídoil intermedier és imidazol között. Például, ha a kívánt (I) általános képletű piperidinil imidazol-származék /4-(lH-imidazol-l-il)-fenil/-/l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil/-metanon, akkor 4-fluor-fenil-/l-(2-fenil-etil)-4-pipendinil/-me tanont kell reagáltatunk imidazollal. Az N-arüzési reakciót ismert analóg eljárásokkal hajthatjuk végre. Általában úgy járunk el, hogy közelítőleg ekvimoláris mennyiségű (IV) általános képletű aril-piperídoil intermediert és imidazolt reagáltatunk valamilyen gyenge bázis, így kálium-karbonát jelenlétében. A bázis általában körülbelül 1-2 mól mennyiségben van jelen az imidazol egy móljára vonatkoztatva. A reakciópartnereket körülbelül 20 * -150 *C közötti, előnyösen 120-150 ‘C közötti hőmérsékleten, valamilyen inert atmoszférában, így argonban reagáltatjuk, a reakcióidő körülbelül 2-72 óra, előnyösen 48-72 óra. Az N-arilezést általában valamilyen oldószer, így például dimetil-szulfoxid vagy N,N-dimetil-formamid jelenlétében hajtjuk végre. A kapott (í) általános képletű imidazol-származékokat ismert módon nyeljük ki és tisztítjuk. Például, a reakcióelegyhez vizet adunk, ennek hatására az (I) vegyidet kiválik. A nyers csapadékot ezután kinyeijük, valamilyen szerves oldószerben, így diklór-metánban feloldjuk, vízzel mossuk és a kapott szerves fázist szárítjuk, majd koncentráljuk. A kapott koncéntrátumot ezután gyors folyadékkromatográfiával tisztíthatjuk szilikagélen, eluensként valamilyen szerves oldószert, így acetont alkalmazva A kapott eluátumot ezután koncentráljuk, és a maradékot valamilyen oldószerrendszerből, így 2-butanon/hexán elegyből vagy etil-acetátból átkrístályosítjuk. Természetesen, a szakember számára nyilvánvaló módon, más oldószerrendszerek is alkalmazhatók. Az X helyén ^>CHOH csoportot tartalmazó (I) általános képlett! vegyületeket az alábbi módon állíthatjuk elő. Először egy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő a fentiekben már ismertetett módon, amely strukturálisan azonos a kívánt vegyülettel azzal a különbséggel, hogy X helyén )>CO csoport van. Ezután ezt a vegyületet redukáljuk, s így megkapjuk az X helyén /CHOH csoportot tartalmazó (I) általános képletű kívánt vegyületet Például a-/4-(lH-imidazol-1 -il)-fenil/-1 -(2-fenil-etil)-4-piperidin-metanolt /4-(l H-imidazol-1 -il)fenil/-/I -(2-fenil-etil)-4-piperidinil/-metanon redukálásával állíthatunk elő. A redukciót általában úgy hajtjuk végre, hogy az X helyén ^>CO csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamilyen alkálifém-bóihidriddel, így nátrium- vagy kál ium-bórhidriddel kezeljük. A bórhidrid redukálószer körülbelül 0,5 mól - körülbelül 4 mól mennyiségben van jelen az imidazol-vegyület egy móljára vonatkoztatva. A redukciót általában körülbelül 0 *C - körülbelül 50 ‘C közötti, előnyösen 0 ‘C - szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő körülbelül 1 óra és körülbelül 72 óra közötti. A reakciót valamilyen alkoholos oldószerben, így metanolban hajtjuk végre. A kapott, X helyén _> CHOH csoportot tartalmazó imidazol-származékot valamilyen ismert módon nyerhetjük ki és tisztíthatjuk. Általában úgy járunk el, hogy a reakcióközeget szilikagélen átszűrjük. A kapott szűrletet ezután koncentráljuk, s kinyeijük az imidazol-származékot. A további üsztítás előtt a maradékot szerves oldószerben feloldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és újra koncentráljuk. A hidroximetil tartalmú imidazol-vegyületet 2-butanonból vagy tetrahidrofuránból való újra átkristályosítással tovább tisztíthatjuk. Kívánt esetben az átkrístályosítást a kívánt tisztaság eléréséig újra megismételhetjük. Úgy is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyhez vizet adunk és a kapott oldatot ezután koncentráljuk, amíg egy szuszpenziót kapunk. A kapott szuszpenziót szerves oldószerrel, így diklór-metánnal extraháljuk és szárítjuk. A kapott szerves fázisokat valamilyen megfelelő kromatográfiás elválasztó anyagon, így szilikagélen átszűrjük, eluensként szerves oldószert, így acetont alkalmazva. A kapott eluátumot koncentráljuk, és a koncentrált maradékot valamilyen megfelelő oldószerből átkrístályosítjuk. Oldószaként 2-butanont vagy tetrahidrofuránt alkalmazunk. Az (I) általános képletű vegyületeket sokféle módon adhatjuk be. A vegyületek orálisan vagy parenterálisan (azaz intravénásán, intramuszkulárísán vágy szubkután) beadva egyaránt hatékonyak. A találmány szerinti vegyületek szív antiarítmiás szerként használhatók. A pácienseknek beadhatók az aritmiás epizód elszenvedése után az aritmiás epizód leállítása és a szívizomnak egy normális szinusz ritmusba való visszajuttatása céljából, de beadhatók profilaktikusan is, az aritmiás epizódok fellépésének megelőzése céljából. Az (I) általános képletű vegyületek megnövelik a miokardiális szövet akciós potenciáljának időtartamát, ezen szövet nehezen kezelhető periódusában egy növekedést létrehozva. így, a Vaughan Williams osztályozási rendszer alapján a vegyületek III. osztályú antiarítmiás aktivitást mutatnak. A vegyületek antiarítmiás aktivitásának mérésére az alábbi vizsgálati módszert alkalmaztuk. A vizsgálat azt demonstrálja, hogy miként hat a vizsgálandó vegyület az izolált szívizomszövetre. A vizsgált szövet kutyaszívből származó Purkinje rost vagy tengerimalac szívből származó papilláris izomszövet. Egy elaltatott kutya szívét sebészi úton eltávolítottuk és valamelyik kamrából eltávolítottuk a Purkinje rostokat. Ugyanilyen módon, egy tengerimalac jobb szív5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
