202860. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 860 B 2 A találmány tárgya eljárás antiaritmiás hatású új, piperidinil-csoportot tartalmazó imidazol-származékok és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol X jelentése ^ CO vagy CHOH csoport; m jelentése egész szám, melynek értéke 1-4; Y jelentése az (a) vagy (b) általános képletű aril-szubsztituensek egyike, ahol R jelentése két 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy hidrogénatom, új imidazol-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására. A leírásban használt kifejezések a következőket jelentik: a) a Jialogénataom” kifejezés fluor-, klór- vagy biómatomot jelent, O II b) a „karbonil” kifejezés -C- szerkezetű szubsztituenst jelöl, c) a Jtidroximetil-csoport” kifejezés -CHOH- szerkezetű szubsztituenst jelöl, d) a „piperidinü” kifejezés a (c) keletű szubsztituenst jelöli, e) a „piridinir és „piridil” kifejezés a (d) általános képletű szubsztituenst jelöli; 0 az Jmidazolil” kifejezés az (e) képletű szubsztituenst jelöli. A „gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós só” kifejezés az (I) általános képletű bázis vegyülcteknek vagy bármelyik intermedierjüknek bármilyen nem toxikus szövés vagy szervetlen savaddíciós sóját jelenti. Megfelelő só képzésére alkalmas szervetlen savak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav és foszforsav, valamint a savas fém sók, mint amilyen a nátrium-hidrogénortofoszfát és kálium-hidrogénszulfáL Megfelelő só képzésére alkalmas szerves savak például a mono-, di- és trikarbonsavak, ilyenek például az ecetsav, glikolsav, tejsav, piruvinsav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, fumársav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, fenilecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav, p-toluol-szulfonsav és a szulfonsavak, így metánszulfonsav és 2-hidroxi-etánszulfonsav. Mono- és dikarbonsavas sók egyaránt képezhetők, s ezek a sók hidratált vagy gyakorlatilag vízmentes formában egyaránt létezhetnek. Általánosságban, a találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói vízben és különböző hidrofil szerves oldószerekben oldódnak, s ezek a sók a szabad bázis formákkal összehasonlítva általában magasabb olvadáspontunk. Bizonyos (I) általános képletű vegyületek optikai izomerek formájában léteznek. Az (I) általános képletű vegyületekben az imidazolil szubsztiluens a fenil gyűrű 4-es helyén kapcsolódik. Az olyan (I) általános képletű vegyületekben, ahol az Y aril-szubsztituens jelentése piridinil-csoport, a piridingyűrű az áthidaló alkilén-csoporthoz a piridingyűrű 2,3 vagy 4-es helyén egyaránt kapcsolódhat. A piridingyűrű nem lehet szubsztituált. Az olyan (I) általános képletű vegyületekben, ahol az Y aril-szubsztituens jelentése fenilgyűrű, 2 R szubsztituens lehet jelen a fenilgyűrűn. Ezek a szubsztitucnsek a fenilgyűrű 2-6 helyén bárhol kötődhetnek. Az (0 általános képletű vegyületek reprezentatív képviselői például az alábbi vegyületek: 1. /4-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil/-/l -(2-fenil-eül)-4-piperidinil/-metanon; 2. a-/4-(lH-imidazol-1 -il)-fenil/-1 -(2-fenil-etil)-4-piperidinil-metanol; 3. /4 (1 H-imidazol-l-il)-fenil/-/l-/2-(3,4-dimetoxi-fénil)-etil/-4-piperidmil/-metanon; 4. a-/4-(lH-imidazol-l-il)-fcnil/-l-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-4-piperidin-metanol; 5. /4-( 1 H-imidazol-l-il)-fcnil/-/l -(4-piridil-metil)-4- -piperídiniV-metanon; 6. a-/4-(l H-imidazol-1 -il)-fenil/-1 -(4-piridil-metil)-4-piperidin-metanol. Az (I) általános képletű vegyületeket az irodalomban ismert analóg eljárásokkal állíthatjuk elő. Az X helyén karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállítási eljárást ismertetjük az alábbiakban. Először egy (II) általános képletű aralkil-halogenid és egy (III) általános képletű piperidoil-származék közötti N-alkilezési reakciót hajtunk végre. A (II) általános képletben Y és m jelentése az (I) általános képieméi megadott, B jelentése pedig halogénatom, előnyösen brómatom. A (III) általános képletben A jelentése halogénatom, előnyösen fluoratom. A (II) és (III) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások leírása megtalálható a 0 235 752 és a 0 208 235 sz. európai szabadalmi bejelentésben. A fenti N-alkilezési reakcióban a (IV) általános képletű - ahol Y, m és A jelentése a fenti - aril-piperidoil intermediert állítjuk elő. A kiindulási (II) általános képletű aralkil halogenid származék struktúrálisan analóg kell legyen az (I) általános képletű piperidinil imidazol vegyületben lévő megfelelő molekularésszel, mivel minden szubsztituense a helyén marad a végtermékben (a B halogénatom kivételével). A (ül) általános képletű piperidoil-származék semmilyen funkciós csoporttal nem lehet szubsztituálva, a fenilgyűrűn lévő para helyzetű halogénatom kivételével. Például, ha a kívánt (I) általános képletű imidazol-származék /4-(lH-imidazol-l-il)-fenil/-/l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil/-metanon, akkor 4-fluor-fenil-4-piperidnil-metanont reagáltatunk l-halogén-2-fenil-etánnal, s így kapjuk meg a (IV) általános képletű 4-fluor-fenil-/l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil/-metanonL Az N-alkilezési reakciót ismert módokon hajthatjuk végre. Általánosan úgy járunk el, hogy a reakcióban közelítőleg ekvimoláiis mennyiségű aralkil-halogenidet és piperídoil-származékot veszünk, s a reakciót valamilyen gyenge bázis, így kálium-hidrogénkarbonát jelenlétében hajtjuk végre. A reakciópartnerek csekély feleslege nincs hatással a reakcióra. A gyenge bázist körülbelül 1 - körülbelül 4 mólnyi mennyiségben alklamazzuk a piperidoil-származék egy móljára vonatkoztatva. A reakciót általában katalitikus mennyiségű kálium-jodid jelenlétében hajtjuk végre. A reakciópartnereket körülbelül 2-72 óra hosszat keverjük, körülbelül 20 * - körülbelül 110 ‘C közötti hőmérsékleten, valamilyen szerves oldószerben, például toluolban, acctonitrilbcn vagy dimetil-formamidban. Az aril-piperidoil intermediert sokféle ismert módszerrel nyerhetjük ki és választhatjuk el. Például, az aril-piperidoil intermedier vcgyület hidroklorid sója for5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
