202855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifenil-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 855 B 2 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű bifenil-származékok előállítására, a képletben R, és R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. E vegy ülctek alkalmasak májbetegségek, így akut hepatitis és krónikus hepatitis kezelésére. A találmány tárgyához tartozik e hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy olyan (I) általános képletű vegyidet előállítására, amelynek képletében R2 jelentése metilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, (II) képletű vegyületet savas körülmények között hidrolizálunk, majd kívánt esetben i) az R, helyében metilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyület előállítására - a képletben R2 jelentése metilcsoport -a kapott (I) általános képletű vegyületet metilezzük, és/vagy ii) az R2 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására - a képletben Rx jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport -a kapott (I) általános képletű vegyületet - a képletben R2 metilcsoport, R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport - lúgos körülmények között hidrolizáljuk. Japánban jelenleg mintegy kétmillióan szenvednek akut és krónikus hepatitisben; ismeretes, hogy e betegek gyógyítására a Schisadraceae fajhoz tartozó Schisandra chinesis Bili elnevezésű gyümölcsben lévő, dibenzo-ciklooktadién szerkezettel rendelkező anyagot alkalmaznak (60-122 560 számú japán szabadalmi bejelentés). De a gyógyszeren túlmenően szükség van egyéb, nagyobb hatású, a májbetegségek gyógyítására hasznosítható gyógyászati készítményekre is. A májbetegségek gyógyítására számos hatásos vegyületet sikerült előállítani (60-136261 számú japán szabadalmi bejelentés), de e vegyületeken túlmenően azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű új bifenil-származékok kedvező hatással rendelkeznek és segítségükkel a májbetegségek eredményesen kezelhetők. Az (I) általános képletben R, és R2 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport. Az (j) általános képletű vegyületet a (II) kcpletű vegyületekből állíthatjuk elő hidrolízissel. A (II) képletű vegyületeket előállíthatjuk például az alábbiakban leírt (1>—(5) előállítási lépések segítségével. (1) Valamely, a kereskedelmi forgalomban kapható gallussav-alkil-észtert vízmentes kálium-karbonáttal és metilezőszerrel kezelünk szerves oldószerben, így például acetonban vagy dimetil-szulfoxidban oldva, metilezőszerként például jód-metánt, diklór-metánt vagy bróm-klór-metánt használhatunk 20-60 *C közötti hőmérsékleten; a műveletet 20-40 óra hosszat, vízmentes körülmények között, például nitrogén áramban végezzük. Ily módon eljárva (III) általános képletű vegyületet kapunk; a képletben R3 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy propilcsoport. (2) A kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben R3 jelentése a fenti - halogénezzük, így (IV) általános képletű vegyülelhez jutunk; a képletben R3 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom. A halogénezést ismert módon végezzük. Halogénatomként szerepelhet klór-, bróm- vagy jódatom. A műveletet oldószerben, így például ecetsavban és kloroformban, továbbá oldást elősegítő szerben, így dimetil-formamidban végezhetjük. A reakcióelegyet 10-20 óra hosszat -10 *C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten tartva, a reakciót teljessé tehetjük. A reakció befejeződése után az elegyet jeges vízhez öntjük, éterrel extraháljuk 10%-os kálium-karbonát vagy hasonló bázikus vegyület jelenlétében. Ily módon (IV) általános képletű vegyületet kapunk. (3) A kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R3 és X jelentése a fentiekben megadott - bázis jelenlétében cinkkel reagáltatjuk, így (V) általános képletű vegyületet kapunk; a képletben X jelentése a fentiekben megadottal azonos. Bázisként alkalmazhatunk például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot; a reakcióelegy hőmérsékletét előnyösen 0-30 *C között tartjuk 1-8 óra hosszat. A művelet során az alkil-észter csoportot hidrolizálva karboxil-csoportot tartalmazó vegyületet kapunk. Minthogy a reakció eredményeként kapott termék az oldatból kicsapódik, a kapott vegyület szűréssel és átkristályosítással egyszerűen tisztítható. A fenti reakció során a 2-es és 6-os helyzetben lévő halogénatom szubsztituálódik, a művelet végbemegy R3 és X jelentésétől függetlenül. (4) Ezt követően a kapott (V) általános képletű vegyületet metilezzük és Ullmann-féle eljárással összekapcsoljuk; így (VI) képletű vegyületet kapunk. A metilezéshez metilezőszert, így például dimetil-szulfátot alkalmazunk ismert eljárás szerint. Az Ullmann-féle kapcsolásnál a metilezett termékekhez rézport adunk, és az elegyet előnyösen 70-100 ‘C hőmérsékleten tartjuk mintegy 3-6 óra hosszat; a műveletet csökkentett nyomás alatt végezzük; a reakcióelegyet ezt követően 130-160 *C hőmérsékleten tartjuk mintegy 10-20 óra hosszat, a műveletet atmoszféra nyomáson végezzük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szerves oldószerrel extraháljuk; így (VI) képletű vegyületet kapunk. (5) A kapott (VI) képletű vegyületet oldószerben, így például vízmentes benzolban ólom-tetraacetáttal reagáltatjuk célszerűen közömbös gáz jelenlétében; így (II) képletű vegyületet kapunk. A természetben előforduló bifenil-származékokhoz hasonló szerkezetű vegyületek szintézisére Xie és társai dolgoztak ki eljárást (Acta Pharmaceutica Sinica 17. kötet, 1. szám, 23-27. oldal). Az itt ismertetett eljárás szerint a kereskedelmi forgalomban kapható gallussav-metil-észter méta helyzetében lévő egyik hidroxil-csoport szelcku've metilezhető és így (A) képletű vegyület állítható elő. E vegyületet bázis jelenlétében dijód-metánnal reagáltatva (B) képletű vegyület nyerhető. Ezt követően a (B) képletű vegyületet a 6-os helyzetben brómozva (C) képletű vegyület állítható elő; a (C) képlctű vegyület összekapcsolása révén - az összekapcsolást Ullmann-féle eljárással végzik - (VI) képletű vegyület állítható elő. E szerint az ismert megoldás szerint eljárva három bróm-vegyület képződik: 2-bróm-, 6-bróm- és 2,6-dibróm-származék; a 6-bróm-származék hozama igen alacsony: 10%. Az ismert megoldással nem lehet a 6-os helyzetbe magas hozammal szelektíve brómot bevinni. Kísérleteket végeztünk annak érdekében, hogy a gallussav 6-os helyzetébe brómatomot vigyünk be szelek-5 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
