202855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifenil-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 202 855 B 4 tíve és azt tapasztaltuk, hogy ha a 2-es és a 6-os helyzetbe halogénatomot viszünk be, majd a 2-es helyzetben lévő halogénatomot szelektíve leszakítjuk, azesetben mód van arra, hogy a 6-os helyzetben szelektíve vigyünk be halogénatomot. A (II) képlett! vegyületnek az (1)—(5) lépésen keresztül történő előállítását szemléltetik az alábbi előállítási műveletek. 1. előállítás 34,4 g kereskedelmi forgalomban kapható gallussav-metil-észtert, 25,8 g vízmentes kálium-karbonátot, 400 ml dimetil-szulfoxidot és 50,0 g dijód-metánt 40 ‘C hőmérsékleten 24 óra hosszat keverünk nitrogéngáz beáramoltatása közben. A reakció befejeződése után az elegyet jeges vízhez öntjük, az elegyet 2 n sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk; ezután az extraktumot vízzel mossuk. Az oldószert elűzzük, a maradékot oszlopkromatográfiás tiszütásnak vetjük alá; (az oszlopot 466 g (0,04-0,063 mm-es) szilikagéllel töltjük; oldószerként p-hexán/aceton 3 ; 1 arányú elegyét alkalmazva; nyomás: 0,4 kg/cm2; 100 ml frakció összegyűjtése után az 5-9 frakció tartalmazza a keresett vegyületet). így 14,8 g 3-hidroxi-4,5-(metilén-dioxi)-benzoesav-metil-észtert kapunk; hozam: 40,4%. Olvadáspont: 175-176 *C. Infravörös abszorpciós spektrum v Sí cm'1: 3320, 2960, 2904, 1686, 1640, 1518, 1450, 1386, 1356,1328,1268,1244,1226,1192,1170,1064. Mágneses magrezonancia spektrum [8 ppm (CD3)2CO- ban]: 8,71 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J=l,5Hz), 7,01 (d, 1H, J=l,5Hz), 6,06 (z, 2H), 3,81 (s, 3H) Tömegspektrum: m/z (%) 196(60, M*), 165(100), 137(23) 2. előállítás 75 ml dimetil-formamid és 100 ml ecetsav elegyében 11,19 g 1. példa szerint előállított 2-hidroxi-4,5-(metilén-dioxi)-benzoesav-metil-észtert oldunk fel; az oldatot -5 *C-ra lehűtjük, majd mintegy 1 óra alatt 6 ml biómnak 50 ml ecetsavval készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejeződése után az elegyet 15 óra hosszat kevertetjük, majd jeges vízhez öntjük; az elegyet éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk. Az éteres fázist 10%-os kálium-karbonát-oldattal kirázzuk, a vizes fázist sósavval megsavanyítjuk, éteiTel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk; így 16,8 g 2,6-dibróm-3-hidroxi-4,5-(metilén-dioxi)-benzoesav-metil-észtert kapunk. Hozam: 83%. Olvadáspont: 132-133 ‘C. Infravörös abszorpciós spektrum v Sí cm'1: 3300, 2912, 1720, 1606, 1502, 1462, 1502, 1462, 1440,1404, 1374,1316,1284,1218,1176,1094 Mágneses magrezonancia spektrum [8 ppm (CD3)2CO- ban] 9,25 (bs, 1H), 6,17 (s, 2H), 3,90 (s, 3H) Tömegspektrum: m/z (%) 356 (36, M*), 354 (74, M+), 352 (367, M*), 325 (49), 323 (100), 321 (51). 3. előállítás 40 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatban 3,54 g 2. előállítás szerint előállított 2,6-dibróm-3-hidroxi-4,5- -(metilén-dioxi)-benzoesav-metil-észtert oldunk fel, az oldathoz 718 mg cinkport adunk, az elegyet 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután szűrjük, a szűrletet sósavval pH 1-re savanyítjuk, a keletkező kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk; így 2,20 g 6-bróm-5-hidroxi-3,4-(metilén-dioxi)-benzoesavat kapunk; hozam: 84,5%. Olvadáspont 196-205 *C. Infravörös abszorpciós spektrum v S; cm'1: 3084, 1694, 1630, 1504, 1488, 1422, 1398, 1356, 1300,1250,1208,1186,1078. Mágneses magrezonancia spektrum [8 ppm (CD^jCOD20-ban] 6,92 (s, 1H), 6,08 (s, 2H) TÖmegspektrum: m/z (%) (45, M+), 260 (45, M+), 181 (18) 4. előállítás 2,20 g, a 3. előállítás szerint kapott 6-bróm-5-hidroxi-3,4-(metilén-dioxi)-benzoesav, 2,9 g vízmentes kálium-karbonát, 2 ml dimetil-szulfát és 30 ml vízmentes aceton elegyét nitrogén áramban szobahőmérsékleten 16 óra hosszat kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet vízhez öntjük, éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, telített vizes nátrium-kloríd-oldattal kirázzuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert eltávolítva 2,06 g 6-bróm-5-metoxi-3,4-(metilén-dioxi)-bcnzoesav-metil-észtert kapunk; hozam: 84,6%. Olvadáspont: 85,5-86 ‘C. Infravörös abszorpciós spektrum v S; cm'1: 2952, 2908, 1728, 1596, 1504, 1478, 1458, 1432, 1406, 1388, 1372, 1282, 1232, 1204, 1190, 1172, 1124,1084,1046. Mágneses magrezonancia spektrum [8 ppm CDG3-ban] 7,03 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,88 (s, 3H). TÖmegspektrum: m/z (%) 290 (80, M+), 288 (85, M+), 259 (93), 257 (100) 50,6 g kristályos 6-bróm-5-metoxi-3,4-(metilén-dioxi)-benzoesav-metil-észtert elporítunk, majd 240 g aktív rézzel elkeverünk. Az elegyet 80-90 *C hőmérsékleten csökkentett nyomáson 3 óra hosszat szárítjuk, majd 146-150 'C hőmérsékleten 9,8-10* Pa nyomáson tartjuk 15 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és kloroformmal extraháljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot éterrel mossuk; így 31,0 g nyers kristályos terméket kapunk. A kapott anyagot kloroform/metanol elegyből átkristályosítjuk, így 29,64 g 2,2’-dimetoxi-33’,4,4’-bisz(metilén-dioxi)-l,r-bifenil-6,6’-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk; hozam: 82%. Olvadáspont: 208-208,5 *C. Infravörös abszorpciós spektrum v Sí cm*1: 2992, 2952, 1720, 1616, 1500, 1476, 1434, 1410, 1396, 1364, 1282, 1222, 1166, 1116, 1086, 1042, 968, 938. Mágneses magrezonancia spektrum [8 ppm CDC13-ban]: 7,23 (s, 2H), 6,04 (s, 4H), 3,77 (s, 6H), 3,61 (s, 6H) Tömegspektrum: m/z (%) 418 (100, M*), 328 (31), 223 (57) 5. előállítás 2,1 g 4. előállítás szerint kapott 2,2’-dimetoxi- - 3,3 ’4,4 ’ -bisz(metil-dioxi-1,1 ’-bifenil-6,6’-dikarbonsav- - dimetil-észter, 3,3 g ólom-tetraacetát és 25 ml vízmentes benzolt 22 óra hosszat nitrogén áramban kevertetünk. A reakció befejeződése után az elegyet etil-acetát-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
