202854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifenil-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 202 854 B 6 szerves oldószerekkel - például eül-acetáttal vagy petroléterrel - extraháljuk; a reakció termékeként (II) általános képletű vegy ületet kapunk. Mivel a fenti reakció egy metilén-dioxi-csoport metiléncsoportján megy végbe, a reakciót R2, R« és Rs jelentésétől függetlenül hasonló módon hajtjuk végre. A (II) általános képletű vegyületek előállítását közelebbről az alábbi referenciapéldákkal szemléltetjük. 5. referenciapélda 50 ml benzolban feloldunk 4,18 g 4. referenciapélda szerint előállított 4-4 ’-dimctox i -2,3,2 ’ ,3 ’ -bi sz-(metilén-dioxi)-l,l’-bifenil-6,6’-dikarbonsav-dimetil-észtert, 13,3 g ólom-tetraacetátot adunk az oldathoz nitrogénáramban, és az elegyet 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyct szobahőmérsékletre hűljük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert az extraktumból eltávolítjuk. 5,12 g 2,3-(acetoxi-metilén-dioxi)-2’,3’-(metiléndioxi)-4,4’-dimetoxi- l,r-bifenil-6,6’-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk, nyerstermék formájában. Infravörös abszorpciós spektrum v cm'1: 1760, 1722,1640; Proton magmágneses rezonancia spektrum (5 ppm CDCl3-ban): 2,09 (s, 3H), 3,65 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,97 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,70 (s, 1H); • Tömegspektrum m/z (%): 476 (13,4), 432 (8,4), 419 (10,4), 418 (44,9), 406 {12), 388 (7,4), 375 (20,7), 374 (100), 359 (12,1), 330 (15,2), 315 (13,2), 269 (7,0). Az így kapott (II) általános képletű vegyületet ecetsavval reagáltatva alakítjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületté. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 3-8 órán keresztül forraljuk. Ezzel a reakcióval az acetoxi-metilén-dioxi-csoportot gyűrűs karbonáttá alakítjuk, és ezzel egyidejűleg a gyűrűs karbonáttal azonos fenilcsoporthoz kapcsolódó alkil-észter-csoportot karbonsavvá hidrolizáljuk. A reakció termékeként kapott (I) általános képletű vegyület a reakcióelegyből kicsapódik, és így könnyen izolálható a szokásos szűrési eljárással. A fenti reakció az előzőekben ismertetett okok miatt R2, R* és Rs jelentésétől függetlenül azonos módon megy végbe. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását az alábbi példákkal ismertetjük. 1. példa 50 ml 80%-os ecetsavban feloldunk 5,12 g 5. referenciapélda szerint előállított, nyerstermék formájában kapott 2,3-(acetoxi-metilén-dioxi)-2, ,3 ’-(metilén-dioxi)-4,4’-dimetoxi-l ,r-bifenil-6,6’-dikarb«isav-dimetil-észtert, és az oldatot 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és a csapadékot leszívatjuk. 3,1 g 2,3-(oxo-mctilén-dioxi)-2’,3’-(meülén-dioxi)-4,4’-dimetoxi-6’-(metoxi-karbonil)-l ,1 ’-bifenil-6-karbonsavat kapunk, az összhozam 74,3%. Infravörös abszorpciós spektrum v cm'1: 3392, 1716,1624,1574,1500,1488,1462,1434,1412,1400, 1338,1284,1262,1220,1172,1092,1040,1018,776; Proton magmágneses rezonancia spektrum (8 ppm, CDClj-ban): 1,83 (s, 3H),4,00 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 6,14 (S.2H), 7,22 (s,lH), 7,65 (s, 1H); Tömegspektrum m/z (%): 374 (100, M-44), 343 (9,4), 335 (6,0), 329 (11,5), 328 (12,9), 315 (20,1), 313 (8,5), 287 (12,5), 285 (7,9), 275 (8,2), 272 (9,4), 271 (10,1), 269 (11,9), 257 (8,2). Akiindulási vegyületként használt (IV) és (V) általános képletű vegyületeket a fentiekhez hasonlóan állítjuk elő a (ül) és (II) általános képletű vegyületekből. A (IV) általános képletű vegyületek (V) általános képletű vegyületté alakítását megfelelő aikilezőszerrel - például dimetil-szulfáttal vagy metil-jodiddal - végezhetjük. Ha alkilezőszerként dimetil-szulfátot használunk, a reakciót oldószerben - például metanolban, etanolban vagy propanol ban - végezzük, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, 1-12 órán keresztül. A reakcióképesség növelése érdekében a reakcióelegyhez előnyösen egy bázist - például kálium-karbonátot - adunk. Az oldószerhez egy társoldószert - például dimetil-szulfoxidot - is adhatunk. Ha alkilezőszerként metil-jodidot használunk, a reakciót oldószerben - például acetonban, metanolban, etanolban vagy propanolban - végezzük, szobahőmérséklet és közelítőleg 40 *C közötti hőmérsékleten, körülbelül 5-25 órán keresztül. A reakciósebesség növelésére a reakcióelegyhez egy bázist - például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot adhatunk. A reakciót befejeztével a kívánt terméket extrahálással - például etil-acetáttal, dietil-éterrel vagy egyéb hasonló oldószerrel - könnyen elválaszthatjuk. A terméket ezután átkristályosítással - például benzolból, hexánból vagy egyéb hasonló oldószerből átkristályosítva - tisztíthatjuk. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek alkilezését is úgy végezhetjük, hogy a fenti vegyületeket alkilezőszerrel rcagáltatjuk oldószerben, például egy alkoholban. Alkoholként például metanolt, etanolt, izopropanolt, n-butanolt, izobutanolt, szek-butanolt, terc-butanolt, n-pentanolt, izopentanolt vagy n-hexanolt használhatunk. Alkilezőszerként például dimetil-szulfátot, dietil-szulfátot és 1-4 szénatomos alkil-halogenidekcl használhatunk. Kívánt esetben a reakciót egy bázis - például kálium-karbonát, nátrium-karbonát vagy nátrium-hidroxid - hozzáadásával segíthetjük elő, vagy a reakcióelegyhez egy társoldószert -például dimetil-szulfoxidot - is adhatunk. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és az alkalmazott alkohol forráspontja közön változhat. A reakció 3-100 óra alatt megy végbe. A reakció befejeztével a kívánt terméket etil-acetáttal, éterrel vagy egyéb hasonló oldószerrel végzett extrahálással könnyen elválaszthatjuk, és egy szokásos oldószerből - például benzolból vagy hexánból - átkristályosíthatjuk. A termék tisztítását szokásos oszlopkromatográfiás eljárással is végezhetjük. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását a (IV) vagy (V) általános képletű vegyületek alkilezésével az alábbi példákkal szemléltetjük. 2. példa Metanol és dimetil-szulfoxid elegyében feloldunk 2,59 g 1. példa szerint előállított 2,3-(oxo-metilén-dioxi)-2’,3’-(metilén-dioxi)-4,4’-dimetoxi-6’-(metoxikarbonil)-l,r-bifenil-6-karbonsavat, és az oldathoz 8,6 g kálium-karbonátot és 7,8 g dimetil-szulfátot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
