202853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-dihidro-benzo[b]pirán- és benzotiopirán-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 202 853 B 16 szert vákuumban eltávolítjuk. A kristályos maradékot éter/hexán eleggyel trituráljuk, így megkapjuk a transz-3-bróm-4-hidroxi-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b]piránt. 5,0 g nátrium-hidrid 100 ml száraz tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához keverés közben 13 g transz-3-bróm4-hidroxi-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b]pirán 150 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk, cseppenként. 30 percig szobahőmérsékleten való keverés után a reakcióelegyet átszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 150 ml toluolban feloldjuk, 1,0 g vízmentes cink-jodidot adunk hozzá és a keveréket 15 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet 120 g szilikagélen átszűrve, metilén-kloriddal eluálva 5-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b]pirán-3-on-t (5-metoxi-kromán-3-on) kapunk olajos anyag formájában. 10. példa 8,55 ml difenil-foszfin 50 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 22 ml 2,2 M hexános n-butillítiumot adunk 0 *C-on. A kapod oldathoz 7,3 g 5-metoxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-bcnzo[b]pirán-3-amint adunk, amelyet kevés tetrahidrofuránban oldottunk előzőleg, majd a reakcióelegyet 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet ezután éterrel hígítjuk és a terméket 3 N sósavval extraháljuk. A vizes fázist éterrel mossuk, nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük és a terméket metilén-kloriddal extraháljuk. Vízmentes magnézium-szulfát felett való szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot acetonitril/éter elegyben feloldjuk. 3 N etanolos sósavval való megsavanyítás után 5-hidroxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-benzo[b]pirán-3-amin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 206-210 *C. 11. példa A) 55 mg nátrium-hidrid 10 ml dimetil-szulfoxidban készült szuszpenziójához 290 mg 5-hidroxi-N^i-dipropil-3,4-dihidro-2H-benzo[b]pirán-3-amint adunk. 15 percen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az elegyhez 180 mg etil-jodidot adunk és 3 óra hosszat szobahőfokon keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízzel hígítjuk. A terméket éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterben felvesszük, 6 N etanolos sósavval megsavanyítjuk, így 5-etoxi-N,N-dipropil-3,4-dihidro-2H- - benzo[b]pirún-3-amin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 135-137 'C. Hasonló módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket: B) 5-propiloxi-N,N-dipropil-3,4-dihidro-2H-benzo[b]pirán-3-amin-hidroklorid, olvadáspontja 127— 128 *C. C) 5-etoxi-N,N-dietil-3,4-dihidro-2H-benzo[bjpirán-3-amin hidroklorid. D) 5-benziloxi-N,N-dipropil-3,4-dihidro-2H-benzo[b]pirán-3-amin-hidroklorid. 12. példa A) 2,86 g 5-hidroxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-benzo[b]pirán-3-amin-hidroklorid 40 ml metilén-kloridban készült oldatához 3,9 g diizopropil-etilamint és 1,6 g pivaloil-kloridot adunk és a keveréket 16 órán át keverjük. Metilén-kloriddal való hígítás után a reakcióelegyet vízzel és telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Elegendő mennyiségű izopropanolos hidrogén-bromid hozzáadásával kicsapódik az 5-trimetil-acetoxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-benzo[b]pirán-3-amin-hidrogén-bromid, melynek olvadáspontja 130-139 *C. Hasonló módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő: B) 8-trimetil-acetoxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-benzo[b]pirán-3-amin-hidroklorid, olvadáspontja 195— 196 °C. C) 5-acetoxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-benzo[b]pirán-3-amin, E) 5-benzoiloxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-benzo[b]pirán-3-amin, F) 8-benzoiloxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-benzo[b]tiopirán-3-amin, G) 5-trimetil-acetoxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-benzo[b]tiopirán-3-amin. 13. példa 100 g 5-etoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b]tiopirán-3-on 900 ml toluolban készült oldatához 975 g (192 ml) di-(n-propil)-amint és 220 mg diklór-ecetsavat adunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt melegítjük, és a keletkezett vizet egy Dean-Stark szedőben összegyűjtjük. Egy éjszakán át tartó melegítés után az oldószert eltávolítjuk, amíg egy olajszerű anyagot nem kapunk, amelynek NMR adatai azt bizonyítják, hogy az anyag enamin keverék, az N,N-dipropil-5-etoxi-2H-benzo[b]tiopirán-3-amin és az NJ4-dipropil-5-etoxi-4H-benzo[b]tiopirán-3-amin enaminos kettős kötésű izomerek keveréke. A nyers anyagot használjuk fel a redukcióban. 137 g enamin keverék 308 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 32,6 g nátrium-ciano-bórhidrid 308 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk. Az egyesített oldatot 5 ’C-ra hűtjük, és ehhez 300 ml ecetsavat adunk cseppenként, a hőmérsékletet 5 *C alatt tartva. Miután a beadagolást befejeztük, az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 500 ml éter és 500 ml víz keverékében feloldjuk. A keveréket ezután koncentrált vizes ammónium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. A vizes fázist még további 50 ml etiléterrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 240 ml 6 N sósavval mossuk, a savas mosóiét újra átmossuk etiléterrel, amelyet félreteszünk. A savas oldatot koncentrált ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd etilétcrrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepárolva sötét olajat kapunk. A nyers amin desztillálójával egy borostyánszínű olajat kapunk, melynek olvadáspontja 160- 165 *C/80 Pa; a tisztított amint etiléterben feloldjuk és ebbe az oldatba addig vezetünk sósavgázt, amíg az oldat valamennyire savas lesz. A só lassan kikristályosodik. A kapott sót 50 ml vízből átkristályosítva megkapjuk a 3,4-dihidro-N,N-dipropil-5-etoxi-2H-benzo[b]tiopirán-3-amin-hidrokloridot, amelynek olvadáspontja 174- 175 ”C. A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő: 1,53 kg etil-a-(2,6-dioxi-ciklohexil)acetál-hidrát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
