202853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-dihidro-benzo[b]pirán- és benzotiopirán-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 202 853 B 18 7,71 metilén-kloridban készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt melegítjük, és ezután 1,80 kg tionil-kloridot adunk hozzá cseppenként, 1,75 óra időtartam alatt. Az oldatot 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban olajos maradékig bepároljuk. Az olajat ledesztillálva etil-a-(2-klór-6-oxo-ciklohex-l-cniljacctátot kapunk sárga olaj formájában, melynek forráspontja 115-125 726,7 Pa. 700 g (3,23 M) a-(2-klór-6-oxo-ciklohex-l-enil)-acetát 2,1 1 vízmentes etanolban készült oldatához 410 g etil-mcrkapto-acetátot adunk. Ezután ehhez az oldathoz 5 ’C hőmérsékleten 301 g kálium-n-butoxid 1,81 vízmentes etanolban készült oldatát adjuk cseppenkent, 1,5 óra időtartam alatt. Az elegyet még további 2 óra hosszat keverjük ezen a hőmérsékleten, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 3 1 etil-éterTel és vízzel elkeverjük. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, végül a szűrletet vákuumban bcpárolva etil-a-(2-etoxi-karbonil-melil-tio-6-oxo-ciklohex-l-enil)acetátot kapunk, világossárga olaj formájában. 156 g a-(2-etoxi-karbonil-metil-tio-6-oxo-ciklohex-l-enil)acetát 500 ml oldószerben készült oldatához ecetsavat adunk, amíg a gázfejlődés be nem fejeződik. Ezt követően az oldószert nagy vákuumban elpárologtatjuk, ekkor egy olajszerű anyagot kapunk, amelyet éterrel és vízzel keverünk. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízzel, majd telített nátrium-hidrogenkarbonáttal semlegesre mossuk, végül újra vízzel mossuk. Ezután ezt a szerves fázist vízmentes magnézi um-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepárolva 6-acetoxi-2-(etoxi-karbonil-metil-tio)-fenil-acetátot kapunk, olajszerű anyag formájában. 132 g etil 2-acetoxi-6-(etoxi-karbonil-mctil-tio)-fenil-acetátot szobahőmérsékleten 34 g ammónia 1 1 vízmentes etanolban készült oldatához adunk. 2 óra állás után az oldószert vákuumban clpárologtatjuk, a maradékot metilén-kloriddal és 1 N sósavval keverjük. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szüljük. A szűrletet vákuumban bepárolva az NMR adatok szerint etil-6-hidroxi-2-etoxi-karbonil-tiometil-fenil-acetátot kapunk, olajos folyadék formájában. 20,0 g etil 6-hidnoxi-2-etoxi-karbonil-metiltio-fenil-acetát 200 ml vízmentes etanolban készült oldatához 10,3 g dietil-szulfátot, majd részletekben 7,25 g szilárd kálium-t-butoxidot adunk, miközben a hőmérsékletet 30 'C alatt tartjuk egy hidegvizes fürdő segítségével. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten való keverés után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot éterrel és vízzel keverjük. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist 40 ml 0,05 N jéghideg nátrium-hidroxid oldattal mossuk a kiindulási anyag eltávolítása céljából. Az éteres fázist vízzel semlegesre mossuk vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepárolva az NMR adatok tanúsága szerint etil 6-etoxi-2-etoxi-karbonil-melil-tio-fenil-acetátot kapunk, olajszerű anyag formájában. 17,8 g 6-etoxi-2-etoxi-karbonil-metil-tio-fenil-acctát 112 ml etanolban készült oldatához 7,21 g (85%) kálium-hidroxid 28 ml vízben készült oldatát adjuk. Az oldatot 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűlő alatt, majd az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 200 ml vízzel hígítjuk. Ezt követően 10 ml 12 N sósavat adunk hozzá. Először egy olajszerű anyag válik ki, amely lassan átkristályosodik. Miután a kristályosodás befejeződött, a szilárd anyagot leszűrjük, 2 óra hosszat levegőn szárítjuk, majd vákuumban, 50 °C-on szárítjuk, majd ő-etoxi-2-(karboxi-metil-tio)-fenilecetsavat kapunk, olvadáspontja 147-150 ‘C. Akettős sav 12,4 g-jának 115 ml ecetsav-anhidridben készült szuszpenziójához 10,6 g vízmentes nátrium-acetátot adunk. Ezt a keveréket visszafolyató hűtő alatt melegítjük, gázfejlődés közben, s ezen a hőmérsékleten tartjuk 20 percen át. Az oldatot bepároljuk és a maradékot éterrel, valamint vizes nátrium-karbonáttal keverjük össze. Még további nátrium-karbonát oldatot adunk hozzá, amíg az oldat lúgos nem lesz. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist nátrium-karbonát oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk. Ezután az éteres extraktumokal vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. Egy olajszerű anyagot kapunk, amelyet ledesztillálva 3-acetoxi-5-etoxi-2H-benzo[b]tiopiránt kapunk, melynek forráspontja 155— 163 70,25 mm. Az enol-acetát 16,3 g-ját 147 ml etanolban feloldva, ehhez az oldathoz 16,4 ml vízzel hígított 149 ml 12 N sósavoldatot adunk. A kapott oldatot 6 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd az etanol eltávolítása végett vákuumban bepároljuk. A vizes maradékot ezután éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, amíg az extraktum lúgos nem marad, majd ezután vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva az NMR adatok tanúsága szerint 5-etoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b]tiopirán-3-on-t kapunk, olajos anyag formájában. 14. példa 10 000 tablettát állítunk elő, mindegyik tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz. összetétel: 3,4-dihidro-N,N-dipropil-5-etoxi-2H-benzofb]tiopirán-3-amin-hidroklorid 200,00 g Laktóz 2 400,00 g Kukoricakeményítő 125,00 g Polietilénglikol 6000 150,00 g Magnézium-sztearát 40,00 g Tisztított víz szükséges mennyiségben A készítményt a következő módon állítjuk elő: A porokat egy 0,6 mm-es szitán átpréseljük. Ezután a hatóanyagot, laictózt, magnézium-sztearátot és a keményítő felét egy megfelelő keverőben összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben felszuszpendáljuk és a szuszpenziót a políetilén-glikol 260 ml vízben készült forró oldatához adjuk. Az így keletkezett pasztát a porokhoz adjuk, aztán az egészet kívánt esetben víz hozzáadásával granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán 35 ’C-on szárítjuk, egy 1,2 mm-es szitán átszitáljuk és tablettákká sajtoljuk. B) 1000 kapszula előállítása, mindegyik kapszula 10 mg hatóanyagot tartalmaz. összetétel: 3,4-dihidro-N,N-dipropil-5-ctoxi-2H-benzo[b]tiopirán-3-amin-hidroklorid 10,0 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
