202853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-dihidro-benzo[b]pirán- és benzotiopirán-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 202 853 B 4 amely például szorongásoldó és pszichostimuláló (antideprcsszív) aktivitást indikál. Különösen előnyösek az (IA) és (IB) általános képietil vegyületek. A fent említett tulajdonságok in vitro és in vivo vizsgálatokban jól bizonyíthatók. A vizsgálatokat célszerűen emlősökkel, így patkányokkal, kutyákkal, majmokkal vagy izolált szervekkel, szövetekkel, vagy azok enzimprepaiációival végezzük. A vegyületeket in vitro vizsgálatokban oldat formában, például előnyösen vizes oldat formájában használhatjuk fel. In vivo vizsgálatokban pedig beadhatjuk őket enterálisan vagy párénterálisan egyaránt, előnyösen orálisan vagy intravénásán, például zselatin kapszulákban, keményítőszuszpenziók formájában, vagy vizes oldatokban. Az in vitro dózisok körülbelül 10"* - 10"9 mól koncentrációk között változhatnak. Az in vivo dózistartomány körülbelül 0,05- 30 mg/kg/nap, előnyösen körülbelül 0,10- 15 mg/kg/nap értékek közöd lehet A vegyületek szerotonin agonista receptor szabályozó aktivitását bizonyító szerotonin (S-1A) kötési tulajdonságokat az alábbi in vitro kötési vizsgálat alapján határozzuk meg. Patkányagyból membrán szuszpenziókat állítunk elő és 3H-szerotoninnal inkubáljuk, az alábbi irodalmakban ismertetett vizsgálat módosított változata szerint eljárva; Martin and Sanders-Bush, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol 321, 165 (1982), és Middlemiss and Fozard, Eur. J. Pharmacol. 90,151 (1983). A kötési vizsgálatban 0,85 ml alikvot mennyiségeket veszünk a szövetszuszpenzióból és 3H-szerotonint, valamint adott esetben pufferben oldott vizsgálandó vegyületet is tartalmazó kémcsövekbe töltjük őket. A 3H- szerotonin végső koncentrációja 2nM. A vizsgálandó vegyületeket széles koncentrációtartományban vizsgáljuk. Az ICjo értékeket (azokat a vegyületkoncentrációkat, amelyek a 2nM 3H-szerotonin specifikus kötését 50%-ban gátolják) grafikusan határozzuk meg. A3H-szerotonin (S-l A) kötési vizsgálatban az 5-hidroxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-bcnzo[b]tiopirán-3- -amin hidroklorid ICM értéke körülbelül 2,6 ■ 10~* M, az 5-etoxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-benzo[b]tiopirán -3-amin-hidroklorid IC» értéke körülbelül 2,1 • 10 8 M, és az 5-etoxi-N,N-dipropil-3,4-dihidro-2H-benzo[b]pirán-3-amin hidroklorid IC50 értéke körülbelül 4,010-8M. A szerotonin receptor agonista aktivitást in vivo úgy határozzuk meg, hogy a J. Med. Chem. 21,864 (1978) szerint eljárva, a patkányoknak beadjuk a vizsgálandó vegyületeket és ezután mérjük az 5-hidroxi-triptofán felhalmozódásának csökkenését az agyban. Az 5-etoxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2H-benzo[b]tiopirán-3-amin-hidroklorid körülbelül 2,7 mg/kg orális dózis esetén körülbelül 25%-kal csökkenti az 5-hidroxi-triptofán felhalmozódását a patkányagy kortexben. Az előbbiekben részletezett előnyös tulajdonságok következtében a találmány szerinti vegyületek emlősök esetén terápiás szerként használhatók, főleg mint központi idegrendszerre ható szerek. A vegyületek elsősorban szerotonin agonistaként alkalmazhatók és igen jók például mint pszichostimulánsok a depresszió, az észlelési rendellenességek (szenilis elmebaj), a minimális agyi diszfunkció kezelésében, jól alkalmazhatók szorongásoldóként a szorongás kezelésében, valamint hatásosan alkalmazhatók étvágycsökkentőként is az elhízás kezelésében. A vegyületek közül előnyös szelektív szerotonin (S-1A) agonisták az (IA) általános képletű, és főként az (1B) általános képletű vegyületek. Bizonyos (I) általános képletű vegyületek, főként azok, ahol az R3 szubsztituens a 6-os, 7-es vagy 8-as helyen kapcsolódik, preszinaptikus dopamin receptor stimuláló (agonista) tulajdonságokat mutatnak, ez bizonyítja ezeknek a vegyületeknek neuroleptikus (antipszichotikus) hatását A preszinaptikus dopamin receptor agonista aktivitásra utaló preszinaptikus dopamin receptor kötési tulajdonságokat a standard in vitro dopamin kötési vizsgálattal határozzuk meg: botjú nucleus candatusából készült membrán preparátumból, dopamin agonista 2-amino- 6,7-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin (’H-ADTN) jelenlétében végezzük a kiszorítási vizsgálatot A 8-hidroxi-3,4-dihidro-N,N-dipropil-2N-benzo[b]pirán-3-amin hidroklorid IC* értéke körülbelül 2 • 10-8 M a 3H-ADTN dopamin receptor vizsgálatban. Az in vivo preszinaptikus dopamin agonista aktivitást (nevezik dopamin autoreceptor agonista aktivitásnak is) patkány gamma-butirolakton (GBL) modellben határozzuk meg, Walters és Roth [Naunyn Schmiedeberg; S. Arch. Pharmacol. 296,6(1976)] módosított módszere szerint Ebben a modellben egy preszinaptikus dopamin agonista gátolja a dopamin prekurzor DOPA GBL-indukált felhalmozódását az agyban, 3-hidroxi-benzil-hidrazin (NDS-1015)-nal való előkezelés után. A 3-hidroxi-benzil-hidrazin egy DOPA dekarboxiláz inhibitor. A preszinaptikus dopamin receptor agonista aktivitást mutató vegyületek pszichotikus állapotok, parkinsonizmus és mozgászavarok kezelésében használhatók. A találmány szerinti vegyületeket a következő eljárásokkal állítjuk elő; a) valamely (II) általános képletű vegyületet ahol Z, R3, R, jelentése az előzőekben megadott, X jelentése oxo-csoport; valamely (III) általános képletű vegyülettel - ahol R, és R2 jelentése az előzőekben megadott - kondenzáljuk; vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol Z, R3, R, jelentése a fentiekben megadott, Y jelentése pedig -NHRt csoport, valamely (V) általános képletű - ahol R2 jelentése a fentiekben megadott - vegyülettel alkilezünk; vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben Z, R[ R2 jelentése a fenti, R3 jelentése hidroxilcsoport, valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol Z, Rí, R2, R4 jelentése a fentiekben megadott, R3 pedig éterezett hidroxilcsoportot jelent, hasítással olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R3 jelentése hidroxil-csoport; és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport, acilezzük olyan (I) általános képletű vegyület keletkezése közben, ahol R3 jelentése 2-7 szénatomos alkanoiloxi -csoport; vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R3 jelentése 1-7 szénatomos alkoxi- vagy benziloxi-csoport, vagy d) valamely (VII) általános képletű vegyületet, ahol Z, Rl R2, R3, R jelentése a fentiekben megadott, és a szaggatott vonalakkal jelölt kötések egy kettős kötést jelentenek, amely a jelölt helyek bármelyikén helyezkedhet el, redukálunk; e) valamely (VIII) általános képletű vegyületet, ahol R 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
