202853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-dihidro-benzo[b]pirán- és benzotiopirán-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 202 853 B 6 jelentése hidrogénatom, Z, R^R, jelentése a fentiekben megadott, R7 jelentése pedig 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport vagy hidrogénatom, redukálunk; és kívánt esetben a kapott szabad vegyületet valamilyen sóvá alakítjuk. Éterezett hidroxil-csoport, amely a c) eljárásban R, jelentésénél fordul elő, például rövidszénláncú alkoxi-, így metoxi- vagy etoxi-csoport; a fenil gyűrűn adott esetben szubsztituált benziloxi-csoport, ahol a szubsztituens rövidszénláncú alkil-csoport, rövidszénláncú alkoxi-csoport vagy halogénatom, így metil- vagy metoxi-csoport vagy klóratom lehet; továbbá piridil-rövidszénláncú alkoxi-csoport, például piridil-metoxi-csoport lehet. A kiindulási vegyületekben vagy az intermedierekben a jelenlévő funkcionális csoportokat, mint amilyen az amino- és hidroxil-csoport, célszerűen védjük közönséges, a preparatív kémiában jól ismert védőcsoportokkal. A védett amino- vagy hidnoxil-csoportok olyanok, amelyeket enyhe körülmények között szabad amino- és hidroxil-csoportokká alakíthatunk anélkül, hogy a molekulaszerkezetet megsértenénk vagy más nemkívánatos mellékreakciók történnének. Ismert védőcsoportokat és eltávolításukat ismertetnek például az alábbi irodalmak: J. F. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York (1973), T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York (1981), és Houben-Weyl, „Methoden der Organischen Chemie”, Vol 15/1, George Thieme Verlag, Stuttgart (1974). Az a) eljárásban az irodalomban jól ismert N-alkilezési reakciós módszerekkel állítjuk elő a találmány szerinti vegyületeket. A vegyületek reduktív N-alkilezéssel való előállítása az irodalomban ismert körülmények közti, például redukáló szerekkel, így hidrid redukáló szerekkel, előnyösen valamilyen alkálifém-ciano-bórhidriddel, például nátrium-ciano-bórhidriddel való reakcióval történik. A reduktív aminezést valamilyen alkálifém-ciano-bórhidriddel előnyösen valamilyen inert oldószerben, például metanolban vagy acetonitrilben, előnyösen valamilyen sav, például sósav vagy ecetsav jelenlétében hajtjuk végre. A b) eljárásban a vegyületeket az a) eljárásban ismertetett körülmények között, N-alkilezéssel állítjuk elő. A c) eljárásban az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése hidroxil-csoport, valamely olyan (VI) általános képletű vegyületből kiindulva állítjuk elő, ahol R3 jelentése éterezett hidroxil-csoport Itt az irodalomban jól ismert módszerek szerint járunk el, például a vegyületeket valamilyen ásványi savval, így hidrogén-jodiddal reagáltatjuk. Ha előnyösen olyan vegyietekből indulunk ki, ahol R3 jelentése rövidszénláncú alkoxi-, célszerűen metoxi-csoport, akkor például nátrium- vagy lítium-difenil-foszfiddal, tetrahidrofuránban, forráshőmérsékleten, vág bór-tribromiddal, metilén-kloridban hajtjuk végre a reakciót. Olyan (VI) általános képletű vegyületből kiindulva, ahol Z jelentése oxigénatom és R3 jelentése benzil-oxicsoport, amely adott esetben szubsztituált lehet, a c) eljárást előnyösen hidrogenolízissel hajtjuk végre, hidrogéngázt alkalmazva, valamilyen katalizátor, például palládium jelenlétében, az irodalomban ismert körülmények között. A d) eljárásban ismert módon, a szén-nitrogén vagy szén-szén közötti kettős kötések telítésével állítjuk elő a vegyületeket, például valamilyen kémiai redukálószer, így nátrium-ciano-bórhidrid segítségével, ismert körülmények között, például szobahőmérsékleten vagy környezeti hőmérsékleten, valamilyen poláros oldószerben, mini •'milyen az izopropanol, hajtva végre a reakciót. A d) eljárásban az olyan vegyületek előállítását, ahol Z jelentése oxigénatom, szintén hidrogénnel végezzük, előnyösen valamilyen katalizátor, így palládium vagy aktív szén jelenlétében. Az e) eljárásban a vegyületeket az amid-csoport redukciójára vonatkozó ismert eljárások szerint állítjuk elő, például valamilyen hidrid redukálószerrel, így lítium-alumínium-hidriddel vagy boránnal (diboránnal), valamilyen inert oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, célszerűen szobahőmérsékleten vagy környezeti hőmérsékleten végezve a redukciót. A (II) általános képletű kiindulási anyagok az irodalomban ismertek és előállításuk is az irodalomban ismert módokon történhet. A Z helyén kénatomot tartalmazó (II) általános képletű, adott esetben szubsztituált 3,4-dihidro-2H-benzo[b]tiopirán-3-on(tiokromán-3-on)-származékokat az irodalomban ismert módon, például a J. Org. Chem. 34, 1566 (1969) szerint, vagy a példákban leírt módokon állíthatjuk elő. A Z helyén oxigénatomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat (kromán-3-on-származékok) az irodalomban a 3-kromanonok szintézisére leírt, ismert módokon állíthatjuk elő, például a J. Chem. Soc. 1610 (1948), J. Am. Chem. Soc. 87,293 (1973) szerint, vagy a példákban leírt módokon. Például, a Bull. Soc. Chim. Béig. 82 283 (1973) módszere szerint eljárva egy megfelelő rövidszélnláncú alkoxi- vagy benziloxi-csoporttal szubsztituált szalicilaldehidet vagy tio-szalicilaldehidet egy akrilsav rövidszénláncú alkil-észterrel kondenzáltatunk, így megkapjuk a megfelelően szubsztituált 2H-benzo[b]pirán vagy benzotiopirán-3-karbonsavat. Ebből Curtius lebontással a megfelelően szubsztituált 3-amino-2H-benzo[b]piránvagy benzotiopirán-származékhoz jutunk, amelyből azután savas hidrolízissel megkapjuk a megfelelően szubsztituált kromán-3-on vagy tiokromán-3-on intermediert. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat, főként azokat, ahol Z jelentése oxigénatom, előnyösen előállíthatjuk az alábbi új eljárással is. Egy megfelelően, valamilyen rövidszénláncú alkoxivagy benziloxi-csoporttal szubsztituált 2H-benzo[b]pirán származékot, például mint amilyeneket a J. Org. Chem. 38, 3832 (1973) ír le, valamilyen halogénező szerrel, példul N-bróm-szukcinimiddel vagy N-bróm-acetamiddal reagáltatunk egy hidroxilező oldószerben, mint amilyen a vizes aceton, így megkapjuk a megfelelően szubsztituált 3-halogén-4-hidroxi-krománt, célszerűen a 3-bróm-4-hidroxi-krománt. Ebből valamilyen vízmentes bázissal, például nátrium-hidriddel, tetrahidrofuránban reagáltatva, megkapjuk a megfelelően szubsztituált kromán-3,4-epoxidot. Végül ezt valamilyen savas reagenssel, előnyösen cink-jodidddal, toluolban reagáltatjuk és megkapjuk a rövidszénláncú alkoxivagy benziloxi-csoporttal szubsztituált kromán-3-on intermediert. A hidroxil-csoporttal szubsztituált kromán-3-on és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
