202853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-dihidro-benzo[b]pirán- és benzotiopirán-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 853 B 2 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű vegyületek és sóik, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó, központi idegrendszeri rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. Az Eur. J. Med. Chem. 11(3), 251 (1976) közlemény 3-amino-kromán vegyületeket ismertet, melyek adott esetben a benzol-gyűrű 6- és 7-helyén R2, R3 szubsztituenst tartalmaznak. Ezek a vegyületek azonban nem azonosak a találmány szerinti 3-amino-benzotiopirán- és 3-amino-kromán-származékokkal. Az (I) általános képletben, Z jelentése oxigén- vagy kénatom; Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy benziloxi-csoport, Z = kénatom jelentése esetén; vagy az 5-ös vagy 8-as helyen kapcsolódó hidroxil-, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy 2-7 szénatomos alkanoiloxi-csoport, Z = oxigénatom jelentése esetén; R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport. A találmány egyik megvalósítási formája szerint a találmány tárgya eljárás olyan (I), (IA) és (IB) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol Z jelentése kénatom, másik megvalósítási formája szerint pedig eljárás olyan (I), (IA) és (IB) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, ahol Z jelentése oxigénatom. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, ahol az R3 csoport az 5-ös helyen kapcsolódik. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás az (IA) általános képletű vegyületek - ahol Z jelentése oxigén- vagy kénatom; Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szenatomos alkilcsoport; R2 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-7 szénatomos alkoxi- benziloxi-vagy 2-7 szénalomos alkanoiloxiesoport; R* jelentése hidrogénatom, halogcnatom, vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;- és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására. Az (IA) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik, ahol Z jelentése oxigén- vagy kénatom; R, és R2 jelentése 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport; R3 jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkil- vagy benziloxi-csoport, R4 a 7-es vagy 8-as helyen kapcsolódik és jelentése hidrogénatom, halogcnatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport. Legelőnyösebb (IA) általános képletű vegyületek azok, ahol Z jelentése kénatom. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső vegyületek közül előnyösek az (IB) általános képletű vegyületek, ahol Z jelentése oxigén- vagy kénatom; Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szenatomos alkilcsoport; R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- bcnziloxi-vagy 2-7 szénatomos alkanoiloxicsoport;- valamint gyógyászatilag alkalmazható sóik. Előnyösebb (IB) általános képletű vegyületek azok, ahol Z jelentése oxigén- vagy kénatom; R, és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy benziloxi-csoport; - valamint gyógyászatilag alkalmazható sóik. Legelőnyösebbek azok az (IB) általános képletű vegyülei4c, ahol Z jelentése oxigén- vagy kénatom; Rj és R2 jelentése azonosan 1-4 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport; R3 jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport - valamint gyógyászatilag alkalmazható sóik. Az (IB) általános képletű vegyületek közül legelőnyösebbek azok a vegyületek, ahol Z jelentése kénatom. A leírásban használt „rövidszénláncú” kifejezés maximálisan 7, célszerűen maximálisan 4, előnyösen pedig 1 vagy 2 szénatomos csoportot vagy vegyületet jelent. Az 1-7 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-csoport előnyösen egyenesláncú csoport, így például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport lehet. Az alkanoiloxi-csoport előnyösen acetoxi-, pivaloiloxi (trimetil-acetoxi)- vagy propioniloxi-csoport lehet. A halogénatom kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen fluor- vagy klóratomot jelent Az (I), (IA) vagy (IB) általános képletű vegyületek esetén a gyógyászatilag alkalmazható észterek, ahol R3 jelentése gyógyászatilag alkalmazható észter formává észterezett hidroxil-csoport, főként „prodrug” észterek, amelyek fiziológiás körülmények között szolvolízissel olyan (I), (IA) vagy (IB) általános képletű vegyületekké alakulhatnak, ahol R3 jelentése hidroxil-csoport Ezek a prodrug észterek az egyenes vagy elágazó láncú rövidszénláncú alkanoil-észterek, így például az acetil-, izobutiril-, pivaloil-észterek. Az aszimmetrikus szénatomok számától függően az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomer formákban létezhetnek, így például diasztereoizomerek, racemátok, tiszta enantiomerek vagy ezek keverékei. Mindezek a formák természetesen a találmány oltalmi körébe tartoznak. A gyógyászatilag alkalmazható sók gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókat előnyösen szervetlen vagy szerves savak, így erős ásványi savak, például haloidsavak, így sósav vagy hidrogén-bromid sóit; kénsav, foszforsav vagy salétromsav sóit; alifás vagy aromás karbonsavak vagy szulfonsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, glukonsav, citromsav, maleinsav, fumársav, piruvinsav, fenil-ecetsav, benzoesav, 4- -amino-benzoesav, antranilsav, 4-hidroxi-bcnzoesav, szalicilsav, 4-amino-szalicilsav, pamocsav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluol-szulfonsav, naftalinszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluol-szulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfanilsav, ciklohexilszulfaminsav, vagy aszkorbinsav sóit jelentik. A találmány szerinti új vegyületek in vitro és in vivo vizsgálatokban aktívaknak bizonyulnak, ezek a vizsgálatok bizonyítják az emlősök, beleértve az emberek központi idegrendszeri rendellenességeinek kezelésében való hatékonyságukat. A találmány szerinti vegyületek hatásos szelektív szerotonin (S) receptor stimulálók, jó szelektivitással az S-l receptorhoz és különösen az S-l A receptorhoz. A találmány szerinti vegyületek emlősökben értékes farmakológiai tulajdonságokat, főként szerotonin (S) receptor stimuláló (agonista) tulajdonságokat mutatnak, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
