202852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkanofenonok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 HU 202 852 B 12 -2-karbonsav-metilésztert adunk, 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk és szilikagélen keresztül szűrjük. A szűrletet egyszer mossuk 2 n sósavval és háromszor nátriumklorídoldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1:1 arányú hexán-etilacetát elegyet használunk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük, mely 62-63 'C-on olvad. (a) (metanol, 0,135%) = 103 ± 7,4*; UV(metanol): ?w(e) = 216 (50’000), 235(sh), 271(27940), 285/sh; 325(12900). A kiindulási anyagok például a következőképpen állítjuk elő: a) (2RJR)-2j-epoxi-3-(3-trifluor-metil-fenil)-propanol Teljesen vízmentes körülmények között és argon atmoszférában 4,62 ml tetraizopropil-ortotitanát 100 ml metilénkloriddal készített oldatát -70 ‘C-ra hűtjük le, 3,2 ml D(-)-borkősav-dietilésztert és kevés metilénkloridban 5,45 g 3-(3-trifluor-metil-fenil)-prop-2(E)-etanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük -70 *C-on, majd 21,5 ml 3 mólos toluollal készített tercier-butil-hidroperoxid-oldatot adunk hozzá, eközben a hőmérséklet -60 ‘C-ra emelkedik. Hagyjuk, hogy a hőmérséklet két óra alatt 0 ‘C-ra emelkedjék, a képződő sárga oldatot lassan 14,5 g vas(II)szulfát és 5,8 g L(+)-borkősav 60 ml vízzel készített oldatához adjuk (hűteni, exoterm) és 30 percen át keveijük 0-5*-on. A vizes fázist elválasztjuk és éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 90 ml éterben oldjuk, 0-5*-ra lehűtjük, 2,32 g nátrium-hidroxid 60 ml nátrium-kloriddal készített szuszpenzióját adjuk hozzá és egy órán át keverjük 0-5*-on. A vizes fázist elválasztjuk és éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 3 : 2 arányú hexán-etilacetát elegyet használunk. A cím szerinti vegyületet színtelen olajos anyag alakjában nyerjük; IR(CH2Cl2): 3550, 3430, 2950, 2880, 2830, 1310, 1150, 1110, 1050 cm-1; (a) “(metanol, 0,175%) = 42,3 ± 5,7*; Rf = 0,30 (hexán-etil-acetát, 3 : 2 rendszerben). b) (4RJ5R)-4$-epoxi-5-(3-lrifluor-metil-fenil)-pent-2- -(E)-enal 4,5 g (2R,3R)-2,3-epoxi-3-(3-trifluor-metil-fenil)-propanol 105 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához, argon atmoszférában 1,7 ml piridint, 0,77 ml trifluorecetsavat és 1,75 g N,N-diciklohexilkarbodiim idet adunk, és 6 órán át keverjük szobahőmérsékleten, 8,25 g formil-metilén-trifenil-foszforán hozzáadsa után további 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, ezután 320 ml etilacetátot adunk hozzá, majd 10 perc múlva 320 ml nátriumkloridoldatra öntjük. A keletkezett szuszpenziót 5 percen át keverjük és szűrjük. A szűrletben a vizes fázist kétszer extraháljuk etilacetáttal. Az egyesített szerves extraktumokat háromszor mossuk nátriumklorídoldattal, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen keresztül szűrjük, éter-hexán 4 : 1 arányú eleggyel eluálunk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 3 : 1 arányú hexán-etilacetát elegyet használunk. A cím szerinti vegyületet világossárga olajos anyag alakjában nyerjük; IR(CH2Cl2): 2780, 2695, 1670, 1620, 1305, 1145, 1105 cm"1; Rf = 0,31 (hexán-etilacetát 3:1 rendszerben); (a) g>= (klorofom 0,245%) = 144,5 ± 4,1*. c) 3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propil-trifenil-foszfónium-bromid 27 g 3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propil-bromid 50 ml toluollal készített oldatát 21,85 g trifenilfoszfinnal 20 órán át forraljuk visszafolyatás közben. A keletkezett szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük le, 200 ml étert adunk hozzá és egy órán át keveijük. A színtelen csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, és szárítjuk. A cím szerinti vegyület 211-212*-on olvad. d) ( 1RÍ2R)-12-epoxi-l -(3-trifluor-metil-fenil)-8-)4- -acetil -3-hidroxi-2 -propil-fenoxi)-okia-3 (E)Jj (Z)-dién 5,55 g 3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propil-trifenil-foszfónium-bromid 80 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját 0,78 g NaNH2-al és 60 mg kálium-tercier-butanoláttal egy órán át keverünk argon atmoszférában, 0-5‘-ra hűtjük le, 5 perc alatt 1,7 g (4R,5R)-4,5-epoxi-5-(3-trifluor-metil-fenil)-pent-2- -(E)-enalt adunk hozzá 20 ml tetrahidrofuránban és végül két órán át keveijük szobahőmérsékleten. A képződött szuszpenziót foszfát pufferre (pH = 7) öntjük és éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat pH = 7 foszfátpuffcrrel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 24:71:5 arányú hexán-etilacetát trietilamin elegyben oldjuk és ezzel az oldószereleggyel előmosod szilikagélen keresztül szikjük. A szűrletet bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet nyerjük világossárga olajos anyag alakjában; Rf = 0,75 (hexán-etilacetát, 3 :2 rendszerben). 2. példa ( 1R2S)-1 -hidroxi-1 -(3-trifluor-metil-fenil)-8-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-okta-3(E)$(Z)-dien-2-il-7-tio-4-oxi-4H-l-benzopirán-2-karbonsav-nátriumsó 0,7 g (lR,2S)-l-hidroxi-l-(3-trifluor-metil-fenil)-8- -(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-il-7-tio-4-oxi-4H-l-benzopirán-2-karbonsav-metilésztert oldunk 20 ml tetrahidrofuránban, argon atmoszférában, 5,1 ml 0,2 n nátriumhidroxioldatot adunk hozzá és egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. Bepárlás és a maradékot „reverz-fázis” szilikagél oszlopon (például Merck, Lichroprep® RP-8 jelű szUikagélcn) történő tisztítása után (eluálószerként 3:1 arányú metanol-víz elegyet használunk) nyerjük a cím szerinti vegyületet, mely 207-209‘-on olvad; (a) “(0,54% metanol) = 96,3 ± 1,9‘; UV(metanol): (e) = 220 (488840), 235/sh, 267 (25940), 285 (22900), 324 sk. 3. példa (1S2R H -hidroxi-1 -(3-trifluor-metil-fenil)-8-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-okta-3(E)J5(Z)-dien-2-il-7- -tio-4-oxi-4H-l-benzopirán-2-karbonsav-metilészter A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő, kiindulási anyagként (1S,2S)-1,2-epoxi-1 -(3-trifluor-metil-fenil)-8-(4-acetil-3-hid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
