202852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkanofenonok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 202852 B 6 képletű vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely képletben R, 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, R21-4 szénatomos alkilcsoport, például propilcsoport, X oxicsoport, alk 2-6 szénatomos alkiléncsoport, például etilén-, 13-propilén- vagy 1,4-butiléncsoport, n értéke 1 vagy előnyösen 2, R31-4 szénatomos alkilcsoporttal, példáid metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, például metoxicsoporttal, legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, például klóratommal, trifluor-metilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal, például metoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, 2-8, főként 3-5 szénatomos alkilcsoport, például propil- vagy butilcsoport, cû,cü,cù-trifluor-(3-5 szénatomos)-alkilcsoport, például 3,3,3-trifluor-propil- vagy 4,4,4-trifluor-butilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, például 3-metoxi-karbonil-propil- vagy 4-metoxi-karbonil-butilcsoport, R* karboxilcsoport és Rj hidrogénatom, és amennyiben n értéke 1, a kénatommal kapcsolódó lánc-szénatom előnyösen (R)- és a hidroxilcsoporttal kapcsolódó lánc-szénatom előnyösen (S)-konfigurációjú, illetve amennyiben n értéke 2, a kénatommal kapcsolódó lánc-szénatom előnyösen (S)- és a hidroxilcsoporttal kapcsolódó láncszénatom előnyösen (R)-konfigurációjú, továbbá az alk csoporttal kapcsolódó kettős kötés előnyösen cisz-konfigurációjú és az adott esetben jelenlevő további kettős kötés előnyösen transz-konfigurációjú. A találmány tárgya eljárás, előnyösen olyan (la) általános képletű vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely képletben Rt 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, R21-4 szénatomos alkilcsoport, például propilcsoport, X oxicsoport, alk 2-6 szénatomos alkiléncsoport, például etilén- vagy 1-4 szénatomos butiléncsoport, n értéke 1 vagy 2, R2 egy A-R j képletű csoport, ahol -A-, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, például etiléncsoport, vagy fenilén, főként m-feniléncsoport, ésRj szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, például metoxi-karbonilcsoport, R« karboxil- vagy N-(benzol-szulfonil)-karbamoilcsoport, és Rj hidrogénatom, és amenynyiben n értéke 1, a kénatommal kapcsolódó lánc-szénatom előnyösen (R)- és a hidroxilcsoporttal kapcsolódó lánc-szénatom előnyösen (S)-konfigurációjú, és amennyiben n értéke 2, a kénatommal kapcsolódó láncszénatom előnyösen (S)- és a hidroxilcsoporttal kapcsolódó lánc-szénatom előnyösen (R)-konfigurácójú, továbbá az alk csoporttal kapcsolódó kettős kötés előnyösen cisz- és az adott esetben jelenlévő további kettős kötés transz konfigurációjú. A találmány tárgya eljárás mindenekelőtt olyan (la) általános képletű vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, mely képletben R, 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, például propilcsoport, X oxicsoport, alk 2-5 szénatomos alkiléncsoport, például etilén-, 13-propilén- vagy 1,4-butiléncsoport, n értéke 2, R31-4 szénatomos alkilcsoporttal, például metilcsoporttal trifluor-metil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonilcsoporttal főként meta-helyzetben szubsztituált fenilcsoport, 3-5 szénatomos alkilcsoport, például propil- vagy butilcsooprt, o),co,o> -trifluor-(3-5 szénatomos)-alkilcsoport, például 3,3,3- -trifluor-propil- vagy 4,4,4-trifluor-butilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-(2-4 szénatomos)-alkilcsoport, például 3-metoxi-karbonil-propilcsoport vagy 4-metoxi-kaibonil-butilcsoport, R* karboxilcsoport, és Rj hirdogénatom, és a kénatommal kapcsolódó lánc-szénatom előnyösen (S)- és a hidroxilcsoporttal kapcsolódó lánc-szénatom előnyösen (R)-konfigurációjú, továbbá az alk csoporttal kapcsolódó kettős kötés cisz- és a további másik kettős kötés transz konfigurációjú. A találmány tárgya eljárás, nevezetesen a példákban említett (I) általános képletű vegyületek és sóik, főként gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására szolgáló eljárás az önmagukban ismert módszereken alapul és azzal jellemezhető, hogy egy (II) általános képletű epoxidot - mely képletben Rlt R2, X, alk, n és R3 a fent megadott jelentésű - (ül) általános képletű tiollal - mely képletben R* és R3 a fent megadott jelentésű - vagy ennek valamely sójával reagáltatunk, és kívánt esetben egy keletkezett vegyületet más (I) általános képletű vegyületté alakítunk, egy, az eljárás során nyert sztereoizomer elegyet az egyes komponensekre bontunk szét és/vagy egy, az eljárás során nyert szabad vegyületet sóvá vagy egy keletkezett sót a szabad vegyületté vagy más sóvá alakítunk. A (II) általános képletű epoxidok és (III) általános képletű tiolok reakciója során konfiguráció változás megy végbe azon a szénatomon, mely a tiocsoporttal kapcsolódik, és változatlan marad a konfiguráció a hidroxilcsoporttal kapcsolódó szénatomnál. A célból, hogy ezen a két szénatomon ellentétes konfigurációjú, előnyös vegyületekhez jussunk, előnyösen a megfelelő (ü) általános képletű, transz-epoxidokból indulunk ki. Emellett (II) általános képletű R,R-epoxidokból kiindulva S(C-S)-R(C-OH)-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületekhez, illetve (I) általános képletű S,S-epoxidokból kiindulva R-(C-S)-, S (C-OH)-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületekhez jutunk. A reakciót az önmagukban ismert körülmények között, körülbelül -20 *C és körülbelül +50 *C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőfokon, azaz 18-25 *C-on, és kiváltképp bázisos közegben, például egy amin, főként egy tercier, alifás, aralifás vagy telített heterociklusos amin, például trialkil-amin (például trietilamin, vagy etil-diizopropilamin), dialkil-benzilamin (például N,N-dimetil-benzilamin), NJí-dialkil-anilin (például N,N-dÍmetil-anilin), illetve N-metil- vagy N-etil-piperidin vagy N,N’-dimetil-piperazin jelenlétében végezzük. A reakció során szokásos módon indifférons oldószert, például egy rövid szénláncú alkanolt, például metanolt vagy etanolt használunk. Egy előnyös kiviteli mód szerint olyan (II) és (IB) általános képletű anyagokból indulunk ki, melyekben R| észterezett karboxilcsoport vagy tetrazolilcsoport, és R3 a megadott jelentésű és például észterezett karboxilcsoport, vagy adott esetben fluorozott rövid szénláncú alkilcsoport, az R, csoportot (adott esetben szelektíven) karboxilcsoportttá hidrolizáljuk, és ezt kívánt esetben amidált karboxilcsoporttá alakítjuk. A találmány szerinti eljárás során alkalmazott kiindulási anyagok ismertek, vagy az ismert eljárásokhoz hasonlóan, az önmagukban ismert módszerekkel előállíthatok. A kiindulási anyagként alkalmazott, előzőekben definiált (10 általános képletű epoxidot kiváltképp olyan eljárásokkal állíthatjuk elő, melyeket a leukotriének 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
