202852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkanofenonok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 202 852 B 8 szintézisénél is alkalmaznak. Egy tipikus, általános szintézis mód olyan (II) általános képlciű vegyillctck előállítására, melyekben n értéke 1, a következő: Egy olyan (IV) általános képletű aldehidből indulunk ki - mely képletben A és R, az előzőekben megadott jelentésű - ahol egy adott esetben előforduló R3 szabad karboxiicsoport észterként védett alakban, például rövid szénláncú alkilészterként van jelen. Ezt a vegyületet formil-metilén-trifenil-foszforánnal (vagy egy ekvivalens reagenssel) kondenzáljuk, eközben a megfelelő (V) általános képletű transz-3-R3-prop-2-enal képződik. Ezt a vegyületet az önmagában ismert módon, előnyösen enyhén alkálikus körülmények között (például alkálikarbonátok jelenlétében) vizes hidrogénperoxiddal epoxidáljuk, így egy (VI) általános képletű transz azaz 2(RS), 3(RS)-epoxi-3-R3-propanalt nyerünk. Ezután a (VI) általános képletű epoxi-aldehidet (VII) általános képletű foszfonium-halogeniddel - ahol Rí, R2 és alk az előzőekben megadott jelentésű és Hal egy halogénatomot, előnyösen brómatomot jelent - és egy bázissal tetrahidrofuiánban a megfelelő (II) általános képletű - ahol R* észterezett karboxiicsoport és n értéke 1 - epoxiddá reagál tatjuk. A (VII) általános képletű vegyületeket főként úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (VIII) általános képletű vegyületet trifenilfoszfinnel szokásos módon reagáltatunk. Az olyan (VIII) általános képletű vegyületeket, melyekben X oxi- vagy tiocsoportot jelent, például úgy állítjuk elő, hogy megfelelő (IX) és (X) általános képletű vegyületeket szokásos módon egymással kondenzálunk. (U) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló egy másik módszer lényege az, hogy egy (XI) általános képletű - mely képletben R3 az előzőekben megadottjelentésű, szabad karboxiicsoport, mint az R3 csoport szubsztituense azonban előnyösen észter alakban védett - transz -3-R3-prop-2-enolt például terc-butil-hidroperoxiddal, titán-tetraizopropanolát és egy D-, illetve L-borkősav-di-(rövid szénláncú)-alkilészter jelenlétében epoxidálunk. D-boikősavészter alkalmazása esetén túlnyomórészt 2R, 3R-epoxi-3-R3-propanolt (XII a képlet), illetve L-borkősavészter alkalmazásával túlnyomórészt megfelelő, (Xllb) képletű 2S,3S-epoxi-3- -R3-propanoIt nyerünk. Ezt a vegyületet azután például oxalilklorid/dimetilszulfoxiddal és végül trietilaminnal kezelve a megfelelő (VI) általános képletű epoxi-aldehiddé oxidáljuk, melyet azután megfelelő (VII) általános képletű foszfóniumsóval, a megfelelő (II) általános képletű - ahol R3 észterezett karboxiicsoport és n értéke 1 - epoxiddá reagáltathatjuk. Túlnyomórészt olyan (II) általános képletű epoxidokhoz jutunk, melyekben a kettős kötés a kedvező cisz-szteraotaxiával rendelkezik. Amennyiben egy D-borkősavésztert használunk, mint említettük túlnyomórészt olyan (II) általános képletű vegyületeket nyerünk, melyekben az epoxicsoport R.R konfigurációjú, illetve amennyiben L-borkősavészter jelenlétében reagáltatunk túlnyomórészt S,S-enantiomerekhez jutunk. Az olyan (II) általános képletű epoxidok előállítása, melyekben n értéke 2, például úgy történt, hogy a (XHa), illetve (Xllb) általános képletű epoxi-alkoholokat először N.N’-diciklohexil-karbodiimiddel és dimetilszulfoxiddal kezeljük trifluor-ecetsav és piridin jelenlétében, majd trifenil-foszforanilidin-acetaldehiddel először a megfelelő (XlIIa), illetve (XlIIb) általános képletű 4R,5R,- illetve 4S,5S-4,5-epoxi-5-R3-pent-2-enállá alakítjuk, végül a (VII) általános képletű foszfónium-halogeniddel, a megfelelő (II) általános képletű - ahol n értéke 2 - epoxiddá reagáltajuk. Előnyösen olyan ve? gyületeket állítunk elő, melyekben az alk csoporttal kapcsolódó kettős kötés cisz-sztereotaxiájú és az oxirángyűrűvel kapcsolódó kettős kötés transz-sztereotaxiájú. A találmány szerinti eljárás során nyert (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. így például észterezett vagy amidált karboxilcsoportokat szabad karboxilcsoportokká hidrolizálhatunk, előnyösen bázikus körülmények között, például nátriumhidroxid jelenlétében, és előnyösen vízzel elegyedő szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban dioxánban vagy egy rövidszénláncú alkanolban, például metanolban vagy etanolban. Amennnyiben olyan (I) általános képletű vegyületekből indulunk ki, melyekben R4 észterezett karboxiicsoport, például rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoport és az R3 csoport ilyet, mint szubsztituenst tartalmaz, a hidrolízist úgy irányíthatjuk, hogy szelektíven csak az R, csoportot, vagy mind az R4 csoportot, mind az R3 csoport rövidszénláncú alkoxi-karbonil-szubsztituensét is karboxilcsoporttá hidrolizáljuk. Amennyiben egyenértéknyi mennyiségű nátriumhidroxidot alkalmazunk és enyhe reakció körülményeket választunk, például 0,5-2 órán át keveijük a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, gyakorlatilag csak az R* alkoxi-karbonilcsoport hidrolizál, míg drasztikusabb körülmények között, például hosszabb ideig reagáltatunk melegítés közben mind az R«, mind az R3 csoportban található alkoxi-karbonilcsoport szabad karboxilcsoporttá hidrolizálható. Megfordítva az R, karboxilcsoportot, valamint az R3 csoport karboxil-szubsztituensét szokásos módon észterezhetjük. Továbbá szabad vagy észterezett Rt karboxilcsoportot és ilyen csoportot, mint az R3 csoport szubsztituensét szokásos módon, például ammóniával, vagy egy monovagy di-(rövid szénláncú)-alkilaminnal kezelve amidálhatunk. Például az Rt karboxilcsoportot a szokásos módon, például egy karbodiimidsó, például N-etil-N’-(3- -dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid és 4- -dimetil-amino-piridin jelenlétében, egy, adott esetben szubsztituált benzolszulfonamiddal, a megfelelő N-benzol-szulfonamidoil-karbamilcsoporttá alakíthatjuk. Magától értedődően a keletkezett diasztereomer elegyeket is szétválaszthatjuk az egyes komponensekre különböző fizikai tulajdonságaik alapján és/vagy a keletkezett enantiomer elegyeket a szokásos racémát elválasztó eljárások szerint választhatjuk szét az egyes enanüomereia-e. Amennyiben egyes diasztereomereket kívánunk előállítani, úgy előnyösen tetőszleges lépésben valamely kiindulási anyag egy diasztereomerjét reagáltatjuk, vagy előnyösen képezhetünk egy diasztereomert, úgy, hogy egy diasztereomerje alakjában jelenlévő kiindulási anyagot sztereoszelektív reakció körülmények között vagy opükailag aktív reagenssel reagáltatunk, vagy racém diasztereomer elegyeket fizikai elválasztási módszerekkel, adott esetben optikailag aktív segédanyagokat alkalmazva az egyes diasztereomerekre választunk szét. Sztereokémiái vonatkozásban mind a (II) és (III) általános képletű vegyületek találmány szerinti konden5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
