202852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkanofenonok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
47 HU 202 852 B 48 103. példa Az 1-101. példákban leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő továbbá a következő vegyületeket: (lR,2S)-l-hidroxi-(3-bróm-fenil)-8-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-il-7-tio-4- -oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav-nátriumsó; op.: 221-223 *C; (lR,2S)-l-hidroxi-l-(3-bróm-fenil)-10-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-deka-3(E),5(Z)-dien-2-il-7-tio-4- -oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav-nátriumsó; op.: 202-204 *C; (5R,6S)-1,1,1 -trifluor-5-hidroxi-15-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentadeka-7(E),9(Z)-dien-6-il-7-tio-4-0X0-4H-1 -benzopirán-2-karbonsav-nátriumsó; op.: 140 *C; (4R,5S)-l-karboxi-4-hidroxi-13-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-trideka-6(E),8(Z)-dien-5-il-7-tio-4- -oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav-dinátriumsó; op.: 212-214 *C; (4R.5S)-1 -karboxi-4-hidroxi- 14-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-tetradeka-6(R),8(Z)-dien-5-il-7-tio-4-OXO-4H-1 -benzopirán-2-karbonsav-dinátriumsó 104. példa (4RJR)-1,1 ,l-trifluor-4-hidroxi-13-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-trideka-6(E),8(Z)-dien-5-il-7-tio-4-OXO-4H-1 -benzopirán-2 -karbonsav 0,87 g, a 88. példa szerint előállított, megfelelő metilésztert argon-atmoszférában 30 ml tetrahidrofuránban oldunk 0’-on hozzáadunk 6,3 ml 0,2 n nátrium-hidroxidot és az elegyet 1 órán át 0-5‘-on kevertetjük. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk, 50 ml metilén-klorid és 20 ml víz elegyével felvesszük, pH-ját 2 n sósavval 1-re állítjuk be és 3 x 50 ml metilén-kloriddal kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium•szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagél oszlopon 4 : 1 metilénklorid : metanol eleggycl kromatográfiásan tisztítjuk. Sűrű gyanta alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Példák gyógyászati összetételekre és a megfelelő kész gyógyászati készítményekre „Hatóanyag” kifejezésen az ezután következőkben egy találmány szerinti (I) általános képletű vegyület értendő, főként az 1-9. példákban leírtak szerint előállított termékek egyike, mint például az ( 1R,2S)-1 -hidroxi-l-(3-trifluor-metil-fenil)-8-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-il-7-tio-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav-nátriumsó. A. példa Hajtóanyagtartalmú, szilárdanyag-aerosolt képző, 0,1 tömeg% hatóanyagot tartalmazó inhalációs szuszpenzió: összetétel: Tömeg% Hatóanyag, mikronizált 0,1 Szorbitán-trioleát 0,5 A hajtóanyag (triklór-trifluor-etán) 4,4 B hajtóanyag (diklór-difluor-metán és 15,0 1,2-diklór-tetrafluor-etán) Előállítás: 80,0 A hatóanyagot a nedvesség kizárása mellett egy megfelelő homogenizátor segítségével a szorbitánoleát hozzáadása közben triklór-trifluor-etánban szuszpendáljuk, a szuszpenziót egy adagoló szeleppel ellátott aerosoltartályba töltjük, ezt lezárjuk és nyomás alatt a B hajtóanyaggal feltöltjük. B. példa Valamely hatóanyag nátrium- vagy káliumsó alakjának, inhalációra alkalmas körülbelül 2%-os vizes oldata: összetétel: Hatóanyag (nátrium- vagy káliumsó) 2000 mg Etilén-diám in-tetraecetsav-dinátriumsó 10 mg Benzalkoniumklorid 10 mg Frissen desztillált víz 100 ml-re történő feltöltéshez szükséges mennyiség Előállítás: A hatóanyagot körülbelül 60 ml frissen desztillált vízben oldjuk és hozzáadjuk a stabilizátort (etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó) és a konzerválószert (benzalkoniumklorid). Az összes komponens teljes oldódása után a keletkezett oldatot 100 ml-re töltjük fel, nyomás alatt álló tartályba ezt töltjük, és ezt egy gázréteggel lezárjuk. A haj lóanyagot szükség szerint gázalakban nyomás alatt vagy folyékony alakban alkalmazzuk. Az alábbiakban a találmány szerinti vegyületek gyógyászati vizsgálatai során alkalmazott módszereket ismertetjük: Hörgőtágulási vizsgálat tengerimalacokon (in vivo, aeroszol) 400-700 g súlyú hím tengerimalacokat 1,4 g/kg uretánnal érzéstelenítünk és a Véna jogularisba polietilén-kanült vezetünk be. Egy másik polietilén-kanült a légcsőhöz erősítünk. A nyelőcsőbe vezetett kanüllel, melyhez Statham-féle nyomás-transzduktor kapcsolódik, mérjük a nyelőcsőben fellépő nyomást. Az állatot légmentesen záródó plexikamrába helyezzük, mely 000 sz. Fleisch-csőhöz és MP 45-1 típusú Valydine-transzduktorhoz csatlakozik. Ezzel az elrendezéssel vizsgáljuk az áramlást. A kísérleti állatok fenti sebészi előkészítése után várunk, míg a tüdőfunkciók stabilizálódnak. A vizsgálandó vegyületeket az alábbiak szerint adagoljuk: Az állatokat először egy percen át a vizsgálandó vegyület 1 t/tf%-os aeroszol-oldatával, illetve (a kontroll esetén) desztillált vízzel kezeljük. Az inhalálásra adagolt vegyületeket Monagham-ultrahangos permetezőberendezéssel (670. sz. modell) adagoljuk, 1-8 p-közötti, átlagosan 3 p részecskeméretben. A vizes oldatokat mindig frissen állítjuk elő, és ún. „On-stream” gyógyszerampullában helyezzük a permetezőberendezésbe. Az előállított permetködöt egy, a légcsőhöz kanüllel kapcsolódó 65 ml térfogatú Uvegkamrán keresztül adagoljuk. A kezelési idő elteltével, az LTD4-et (0,3 pg/ml) 2 percen át, egy második Monaghan-ultrahangos permetezőberendezéssel és ugyanolyan üvegkamrán keresztül adagoljuk. Ezután az LTD4-adagolástól számított 3 perc elteltével leolvassuk a compliance (az az érték, amely azt mutatja meg, hogy belégzéskor egységnyi nyomáskülönbségnek hány ml levegő beáramlása felel meg) értéket, három államál mért érték átlagaként, és azt összehasonlítjuk a három kontrollállatnál mért compliance átlagával, az alábbi képlet figyelembevételével: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
