202843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-helyzetben heterociklusos csoporttal szubsztituált tolunitrilek és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 202 843 B 18 savas sót képez (op.: 203-205*), amikor acetonos oldatát éteres sósavval reagáltatjuk. A kiindulási anyagot az alábbi eljárás szerinti állítjuk elő: 16,4 g 4-metil-imidazol, 30 g N,N-dimctil-karbamoil-klorid és 30 g trietilamin 120 ml acetonitrilben készült elegyét 20 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forraljuk. Hűtés közben a reakcióelegyet 1000 ml dietiléterrel hígítjuk, majd leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot vákuumdesztillációval tisztítjuk. Folyadék l-(dimetiI-karbamoil)-4-metil-imidazolt kapunk, fp.: 104-106*, 0,47 mbar nyomáson. 11. példa a) 5,6 g diizopropil-amin 100 ml THF-ban készült-20'os oldatához nitrogén atmoszférában 25 ml (2,1 mólos, hexános oldat, 0,0525 mól) butillítium oldatot csepegtetünk. A kapott hideg oldatot -50*-on 9,15 g 4-[(l-imidazolil)-metil]-benzonitril 250 ml THF-ban készült oldatához csepegtetjük, majd az elegyet további 30 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet 30 percig -70*-ra hűtjük, majd 10 óráig külső hűtés nélkül keverjük. A reakciót 300 ml víz hozzáadással leállítjuk, az elegyet 3 x 100 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot 3 n sósavval (3 x 60 ml) extraháljuk és a savas extraktumot 6n nátriumhidroxiddal 9 pH-ra lúgosítjuk. A nyersterméket 3 x 60 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. 4-[l-(l-Imidazolil)-etil]-benzonitrilt kapunk. A nyersterméket acetonban oldjuk és az oldatot éteres sósavval reagáltatjuk, sósavas sót kapunk, op.: 184-186*. Hasonló eljárással az alábbi anyagokat állítjuk elő: b) 4- [2-( 1 -Imidazolil)-2-propil]-benzonitril-hidroklorid,op.: 219-221*; c) 4-[alfa-butil-( 1 -imidazolil)-metil] -benzonitril-oxalát, op.: 73-75*; d) 4-[alfa-izoporpil-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril, op.: 94-95*; e) 4-[alfa-benzil-(l-imidazolil)-meül]-benzonitril-hidroklorid, op: 221-223*; f) 4-[alfa-/4-ciano-benzil/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril, op.: 199-201“. 12. példa A 11. példa eljárása szerint előállítjuk 10,0 g 4-/(1- -imidazolil)-metil/-benzonitril lítium sóját 250 ml THF- ban. Az oldatot -60*-ra hűtjük és 10,0 g (előzetesen 15 óráig vákuumban, 60*-on szárított) szilárd paraformaldehldet adunk hozzá egy részletben. A reakcióelegyet 1 óráig -60"-on, majd hűtés nélkül további 15 (káig keverjük. Ezután a reakciót 200 ml víz hozzáadással leállítjuk, majd az elegyet all. példa eljárása szerint feldolgozzuk. 4-/alfa-(hidröxi-metil)-( 1 -imidazolil)-metil/-benzonitril és 4-/alfa-metilén-(l-imidazolil)-metil/-benzonitril keveréket kapunk, amelyet szilikagélen (250 g) diklór-metán/izopropanol (19:1) eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével szétválasztunk. 4-/alfa-Metilén-(l-imidazolil)-metil/-benzonitrilt kapunk, amely acetonos oldatát sósavas éterrel kezelve, sósavas sót képez, op.: 195-197*. 13. példa a) Racém 4-/l-(l-imidazolil)-etil/-benzonitrilt (3,5 g) oldunk 50 ml meleg acetonban és 1,2 g 1 -borkősav 300 ml meleg acetonban készült oldatához adjuk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a borkősavas sót leszűrjük. A szilárd anyagot vízmentes elanolból négyszer átkristályosítjuk és a kapott terméket vízben oldva a vizes oldatot híg nátriumhidnwiddal 9 pH-ra lúgosítva szabad bázissá alakítjuk és (i-)4-/l-(l-imidazolil)-etil/-benzonitrilt kapunk, amelynek optikai forgatása [a] ő = 4,94*. b) (+)-4-/l-(l-imidazolil)-etil/-benzonitrilt állítunk elő hasonló eljárással d-borostánkősavat alkalmazva; optikai forgatóképesség [a] “ = +4,89*. Mindegyik enantiomer sósavas sót képez (op.: 190- 191*), amennyiben acetonos oldatukat éteres sósavval reagáltatjuk. 14. példa 4-[-(l-Imidazolil)-4-klór-butil]-benzonitril (2,50 g) THF-ban készült oldalához 0*-on (jeges fürdő) 1,10 g kálium-t-butoxid 50 ml THF-ban készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 30 percig 0*-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml víz hozzáadásával a reakciót leállítjuk. Az elegyet 100 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot 3n sósavval (3 x 30 ml) extraháljuk és az egyesített savas oldatokat 6n nátriumhidroxid segítségével meglúgosítjuk. A nyersterméket 3 x 30 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. l-(4-Ciano-fenil)-l-(l-imidazolil)-ciklopentánt kapunk olajos termékként. A vegyületet acetonban oldjuk és éteres sósavoldattal reagáltatjuk. Sósavas sót kapunk, op.: 217-219*. A kiindulási anyag 4-[l-(l-imidazolil)-4-klór-butil]-benzonitrilt az alábbi eljárás szerint állítjuk elő: All. példa eljárása szerint 100 ml THF-ban 3,7 g 4-[l-(l-imidazolil-metil]-benzonitril lítium sóját állítjuk elő -50 ‘C-on. A hideg oldatot 8,7 g l-klór-4-jód-bután 60 ml THF-ban készült oldatához csepegtetjük -60*-on. A reakcióelegyet 2 óráig -60*-on keverjük, majd 150 ml víz hozzáadásával a reakciót leállítjuk. A terméket all. példa eljárása szerint extraháljuk és a klór-butil-közbcnső terméket olajos anyagként kapjuk. A metin-CH (triplet!) 4,77 ppm értéknél jelentkezik az NMR spektrumban. Az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. 15. példa 1 óra alatt 0*-on (jeges fürdő) 4,5 g kálium-t-butoxid 125 ml THF-ban készült oldatát csepegtetjük 3,66 g 4-/(1-imidazolil)-metiI/-benzonitril és 3,50 g a,a-diklór-o-xilol 100 ml THF-ban készült oldatához. A reakcióelegyet 1 óráig külső hűtés nélkül keverjük, majd a reakciót 200 ml víz hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet 150 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves extraktumot 3 x 80 ml 3n sósavval extraháljuk és a savas extraktumot 6n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. A lúgos elegyet 3 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert bepároljuk. A kapott anyagot szilikagélen (100 g), etilacetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 2-(4-cianofenil)-2-(l-imidazolil)-indánt kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítunk, op.: 150-152*. 16. példa a) A 11. példa eljárása szerint 3,7 g 4-/(1-imidazolil)-metilZ-benzonitril lítium sóját állítjuk elő -50*-on 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
