202843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-helyzetben heterociklusos csoporttal szubsztituált tolunitrilek és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 202 843 B 20 100 ml THF-ban. A hideg oldatot 6,5 g difenil-szulfid 100 ml THF-ban készült -50*-os oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 óráig keverjük, majd a reakciót 150 ml víz hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet a 11. példa eljárása szerint feldolgozzuk és 4-[alfa-(fenil-tio)-(l-imidazolil)-metil]-benzonitrilt kapunk olajos anyagként A vegyület éteres oldatát éteres sósavval rcagáltatva sósavas sót képez, op.: 159-160*. b) 4-[alfa-(medl-tio)-(l -imidazolil)-metil/-benzonitril--hidrokloridot állítunk elő hasonló eljárással, op.: 137— 140*. 17. példa 10,2 g 2,2-bisz(4-metoxi-fenil)-2-hidn>xi-l-(l-imidazolil)-l-(4-ciano-fenil)-elánt oldunk 25 ml tionilkloridban és az oldatot 36 óláig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen (250 g), etilacetát elucns alkalmazásával kromatografáljuk. Kristályos 2,2-bisz(4-metoxi-fenil)-1 -(1 -imidazol il)-1 -(4-ciano-fenil)-etilént kapunk. A vegyületet i/.opropanolból átkristályosítjuk, op.: 174- 176*. Akiindulási anyagot az alábbi eljárás szerint állítjuk elő: A 11. példa eljárása szerint 5,5 g 4-(/l-imidazolil/metil)-benzonitril lítium sót állítunk elő 200 ml THF- ban. Ezt a hideg oldatot 7,5 g 4,4’-dimetoxi-benzofenon 100 ml THF-ban készült -60’-os oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 óráig -60*-on keverjük, majd a reakciót 0,5 ml ecetsav és 200 ml víz becsepegtetésével leállítjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 200 ml éterrel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és 3 x 50 ml vízzel mossuk. Ezután magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen (200 g), etilacetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 2,2-bisz(4-metoxi-fcnil)-2-hidroxi-1 -(1 -imidazolil)- l-(4-ciano-fenil)-etánt kapunk, habos anyagként (NMR/CH metin/4,15 ppm). 18. példa A 7. példa eljárása szerint 2,2-bisz-(4-metoxi-fenil)-1 -(1 -imidazolil)-1 -(4-ciano-fenil)-etilént bórtribromiddal reagáltatva 2,2-bisz-(4-hidroxi-fenil)-1 -(1 -imidazolil)- 1 - l(4-ciano-fenil)-etilén hidrobromidot kapunk, op.: 178* (bomlik). 19. példa a) 13,25 g 4-[alfa-klór-(3-piridil)-metil]-benzonitril-hidroklorid 110 ml ecetsav és 5 ml víz elegyében készült oldatához 15 perc alatt, kis részletekben 23 g cinkport adagolunk. A reakcióelegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd Celit szűrési segédanyagon leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot 250 ml éterbem oldjuk, majd 3 x 100 ml 3n nátriumhidroxiddal mossuk. Az oldatot ezután telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és nyers 4-[(3-piridil)-metil]-benzonitrilt kapunk. A termék eülacetátos oldatát éteres sósavval reagáltatva sósavas sót képez, op.: 155-157*. Akiindulási anyagot (3-piridil)-(4’-/N-t-butil-karbamoil/-fenil)-metanolból tionilkloriddal a 3. példa eljárása szerint állítjuk elő. Hasonló eljárással állítjuk elő az alábbi anyagokat: b) 4-[alfa-(3-piridil)-(3’-piridil)-metil]-benzonitril, op: 125-127*, c) 4-[alfa-(4-piridil)-(3’-piridil)-metil]-benzonitriloxalát, op: 172-174* 20. példa a) 4-[(l-/l ,2,4-Triazolil/)-metil]-benzonitrilt kálium-t-butoxiddal és4-fluor-benzonitrillelreagáltatunk a 2. példa eljárása szerint és 4-[alfa-/4-ciano-fenil/-(l-/l,2,4-triazolil/)-metil]-benzonitrilt kapunk, op.: 181-183*. b) 4-[(l-/l,3,4-Triazolil/)-metil]-benzonitrilt hasonlóan reagáltatunk 4-fluor-benzonitrillel és 4-[alfa-/4-ciano-fenil/-(l-/l,3,4-triazolil/)-metil]-benzonitrilt állítunk elő, op.: 239-243*. 21. példa 4-/(3-Piridil)-metil/-benzonitrilt reagáltatunk kálium-t-butoxiddal és 4-fluor-benzonitrillel a 2. példa eljárása szerint és 4-[alfa-/4-ciano-fenil/-(3-piridil)-metil]benzonitril-hidrokloridot állítunk elő, op.: 120-125* (bomlik). 22. példa Nitrogén atmoszférában 48,0 1 acetonhoz 4,326 kg káliumkarbonátot, 0,26 kg káliumjodidot, 3,2 kg imidazolt és 4,745 kg alfa-klór-4-tolunitrilt adunk. Az elegyet 26 óráig 45*-on nitrogén atmoszférában keverjük, majd lehűtjük, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 401 diklórmetánban oldjuk, 401 vízzel, majd 2x101 vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket 2 óráig 6,41 éterrel keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, 9 1 éterrel mossuk, majd 26,7 mbar nyomáson 40"-on 17 óráig szárítjuk. Az 1. példában előállított 4-/( 1 -imidazolil)-metil/-benzonitrilt kapunk. 23. példa 25 1 DMF-ba, amelyet előzetesen -10*-ra hűtünk, 500 g-os részletekben, a hőmérséklet -4* alatt való tar tásával, 4,44 kg kálium-t-butoxidot adagolunk. Az oldatot -8*-ra hűtjük és 3,3 óra alatt 3,3 kg 4-/(1-imidazolil)metil/-benzonitril 12,51 DMF-ban készült oldatát adjuk hozzá. A beadagolás sebességét úgy állítjuk be, hogy a reakcióclegy hőmérséklete -7* ± 2* legyen. Az elegyet -11 *-ra hűtve 45 percig keverjük, majd 3,5 óra alatt 2,18 kg 4-fluor-benzonitril 51 DMF-ban készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét a beadagolás során 3* ± 4*-on tartjuk. 12,5 óra múlva a reakcióelegy pH értékét 3,01 tömény sósavval 7 értékre állítjuk be. Az elegyet további 20 percig keveijük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert 7 óra alatt 10,7 mbar nyomáson elpárologtatjuk és a maradék olajat 25 1 diklórmetán és 351 víz között megosztjuk. A rétegeket elválasztjuk a vizes fázist 7 1 diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat egyszer 101 vízzel, majd kétszer 1,1 1 3n sósavval mossuk. Az egyesített savas fázisokat 71 diklórmetánnal mossuk, majd 10 kg jég és 201 diklórmetán elegyére öntjük. Az oldatot keverés közben 2,8 1 tömény nátriumhidroxid oldattal 11 pH-ra lúgosítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 5 1 diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat 101 vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűijük és az oldószert 10,7 mbar nyomáson, 45*-on elpárologtatjuk. Olajos 4-[alfa-/4-ciano-fenil/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitrilt kapunk. IR/CH2C12/ 2240 cm1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
