202843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-helyzetben heterociklusos csoporttal szubsztituált tolunitrilek és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 202 843 B 16 20 ml (2,4 mólos, 0,048 mól) hexános butillítium oldatot csepegtetünk, nitrogén atmoszférában 6,1 g (0,024 mól) N-t-butil-4-bróm-benzamid 100 ml THF- ban készült oldatához, miközben a hőmérsékletet -60 *C-on tartjuk. Ezután 5,1 g (0,036 mól) 4-klór-benzaldehid 50 ml THF-ban készült oldatát csepegtetjük az elegyhez. A reakcióelegyet 2 óráig -60 *C-on keverjük, majd a reakciót 30 ml telített vizes ammóniumklorid oldat és 100 ml éter hozzáadásával leállítjuk. Az éteres réteget elválasztjuk és 3 x 30 ml vizes nátriumszulfit oldattal, majd telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. [4-Klór-fenil]-/l-(N-t-butil-karbamoil)-fenil/-metanolt kapunk olajos anyagként. NMR (CH metin) 4,30 ppm. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. Hasonló eljárással az alábbi karbinolokat állítottuk elő a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával: fenil-/4,-(N4-butil-karbamoil)-fenil/-metanol, NMR/CH metin/4,37 ppm; /4-metoxi-fenil/-/4’-(t-butil-karbamoil)-fenil/-metanol, NMR/CH metin/4,23 ppm; /2-metoxi-fenil/-/4’-(N-t-butil-karbamoil)-fenil/-metanol, NMR/CH metin/4,00 ppm; /4-metil-fenil/-/4’-(N-t-butil-kaibamoil)-fenil/-metanol, NMR/CH metin/ 4,23 ppm; /3-piridiV74’-(N-t-butil-karbamoil)-fenil/-metanol, NMR/CH metin/ 4,20 ppm; /2-tienil/-/4’-(N-t-butil-karbamoil)-fenil/-metanol, NMR/CH metin/ 3,98 ppm; /3-tienil/-/4’-(N-t-butil-karbamoil)-fenil/-metanol, NMR/CH metin/4,05 ppm; 3-/alfa-hidroxi-benziI/-benzonitril, NMR/CH metin/ 4,20 ppm. A fenti karbinoloknak megfelelő, alkalmas ciano-fenil-csoporttal szubsztituált kloridokat tionilkloriddal történő reagál tatással a 3. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. 6. példa 53 g 4-[alfa-/4-ciano-fenil/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril 20 ml DMF-han készült oldatát jeges fürdővel hűtött, kevert kálium-t-butoxid 20 ml DMF-ban készült oldatához csepegtetjük. Az elegyet 30 percig 0-5 *C-on keverjük, majd 10 perc alatt, 3,5 g metiljodid 10 ml DMF-ban készült oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet további 15 percig 0-5 *C-on keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk és 3 x 60 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatot 50 ml vízzel mossuk, majd 3 x 30 ml 3n sósavval extraháljuk. Az extraktumokat vizes nátriumhidroxiddal 8 pH értékre lúgosítjuk és a terméket 2 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott szilárd terméket izopropanolból átkristályosítjuk a 4-[alfa-/4-ciano-fenil/-alfa-metil-(l-imidazolil)-metil/-bbnzonitrilt kapunk, op.: 184- 186 *C. 7. példa a) 33 g 4-[alfa-/4-metoxi-fenil/-(l-imidazolil)-metil/-benzonitril 50 ml diklórmetánban készült hideg oldatához 11,7 g bórtribromid 50 ml diklórmetánban készült oldatát csepegtetjük 30 perc alatt. A reakciót 15 pácig szobahőmérsékleten hagyjuk előrehaladni, majd az elegyet 100 ml vízbe öntjük. A pH értéket szilárd nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával 7 értékre állítjuk be, majd a rétegeket elválasztjuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradék nyersterméket etiléterrel eldolgozzuk és 4-[alfa-/4-hidroxi-fenil/-(l-imidazolil)-metil/-benzonitrilt kapunk, op.: 196-198 ‘C. b) 4-[alfa-/2-hidroxi-fenil/-(l-imidazolil)-metil/-benz onitrilt, op.: 230-235* (bomlik), állítunk elő hasonló eljárással; c) 4-[alfa-/4-hidroxi-benzil/-(l-imidazolil)-metil/-ben zonitrilt, op: 238-240*, állítunk elő hasonló eljárással. 8. példa 2,1 g 2-[alfa-/4-bróm-fenil/-(l-imidazolil)-metil/-benzonitril és 10 ml hidrazin-hidrát 60 ml 95%-os etanolban készült elegyét 0,5 g 10% palládium tartalmú aktív szénre felvitt palládium katalizátorral elegyítjük, majd a reakcióelegyet 2,5 óráig visszafolyatás mellett forralás közben keverjük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajos maradékot 3n sósavban (20 ml) oldjuk és az oldatot 10 ml etilacetáttal extraháljuk. Ezután a vizes oldatot vizes nátriumhidroxiddal 7 pH értékűre állítjuk be és 3 x 10 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket szilikagélen gyorskromatográiia segítségével tisztítjuk. Az eluálást etilacetáttal végezzük a 2-[alfa-fenil-(l-imidazolil)-metil]-benzonitrílt kapunk. IR/CN/: 2240 cm-1, sósavas só, bomlás közben olvad. 9. példa 19,6 alfa-bróm-4-tolunitril és 1,2,4-triazol (30,5 g) 250 ml kloroformban készült elegyét, valamint 50 ml acetonitrilt 15 óráig keverés közben visszafolyatás mellett forralunk. Az oldatot ezután lehűtjük, 200 ml 3%-os vizes nátríumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, majd a szövés oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen (300 g) kloroform/izopropanol (10:1) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 4-[(l-/l,2,4-triazo- 1U/)-metiljbenzonitrilt kapunk, amely sósavas sót képez (op.: 200-205*), amikor az etilacetátos oldatát éteres sósavval kezeljük. A szilikagél oszlop további eluciója során kloroform/izopropanol (3 :2) eluenst alkalmazva 4-[(l-/l,3,4-triazolil/)-metil]-benzonitrilt kapunk, amely sósavas sót képez, op.: 236-238*. 10. példa 11,0 g alfa-bróm-4-tolunitril, 8,6 g l-(dimetil-karbamoil)-4-metil-imidazol és 8,4 g nátriumjodid 75 ml acetonitrilben készült elegyét keverés közben 15 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet 0 *C- ra hűtjük (jeges fürdővel) és 15 percig ammóniagázt buborékoltatunk át rajta. Az illékony alkotórészeket elpárologtatjuk és a maradékot 150 ml víz és 150 ml etilacetát között megosztjuk. A szerves oldatot 2 x 50 ml vízzel mossuk, majd 3n sósavval extraháljuk. Az egyesített savas extraktumot 6n nátriumhidroxiddal 9 pH-ra lúgosítjuk és a terméket 3 x 60 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Nyers 4-[(l-/5- metil-imidazolil/)-metil]-benzonitrílt kapunk, amely só5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
