202843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-helyzetben heterociklusos csoporttal szubsztituált tolunitrilek és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

13

HU 202 843 B

14

nitrilt kapunk, op.: 99-101 *C, sósavas sója op.: 142- 144 "C.

Hasonló eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

b) 2-/( 1 -ImidazolU)-metil/-1 -naftonitril-hidroklorid, op.: 176-177 "C;

c) 4-/(l-ImidazoIU)-metil/- l-naftonitril-hidroklorid, op.: 210-212 *C (bomlik).

2. példa

a) 61,6 g kálium-t-butoxid 500 ml DMF-ban készült szuszpenzióját keverés közben -10 *C-ra hűtjük (jegessós fürdővel), és 45,6 g 4-/( 1 -imidazolil)-metil/-benzonitril 250 ml DMF-ban készült oldatát adagoljuk hozzá, miközben az elegy hőmérsékletét 0 'C alatt tartjuk. A kapott oldatot 0,5 (káig 0 *C-on keverjük, majd 38,3 g 4-fluor-benzonitríl 100 ml DMF-ban készült oldatát adjuk hozzá, miközben a hőmérsékletet 5 *C alatt tartjuk. 0,75 óra múlva a reakcióelegyet megfelelő mennyiségű 3 n sósav hozzáadásával 7 pH értékre semlegesítjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 500 ml vízzel hígítjuk és a nyersterméket 3 x 200 ml etilacetát segítségével extraháljuk. Az egyesített extraktumot ezután 3 x 150 ml 3 n sósavval extraháljuk, majd az extraktumot 100 ml etilacetáttal mossuk. Ezután az ddatot 6 n ammóniumhidroxid segítségével meglúgosítjuk (pH 8) és a terméket 3 x 150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfáton megszárítjuk, aktív szénnel kezelve színtelenítjük, majd az oldatot bepároljuk. Olajos anyagként nyers 4-/alfa-(4-ciano-fenil)-(imidazolil)-metil/-benzonitrilt kapunk. Az anyagot 250 ml izopropanolban oldjuk, majd a meleg oldatot 14,4 g borostyánkősavval keverjük. Ezután 100 ml dietiléterrel hígítjuk és szobahőmérsékleten keverjük, miközben a hemiszukcinát só kiválik. A sót lesz (kjük, kevés hideg izopropanoüal mossuk és levegőn megszárítjuk. 4-/alfa-(4-Ciano-fenil)-(l-imidazolil)-metil/-benzonitril-hemiszukcinátsót kapunk, op.: 149-150 *C. A hemifumarát só op-ja: 157— 158 *C.

Hasonlóan állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

b) 4-/alfa-(2-Ciano-fenil)-(l-imidazolil)-metil/-benzonitril, IR/CN/2240 cm1, m/e 384; sósavas só (higroszkópos), op.: 90 ‘C (bomlik).

c) 4-[alfa-(4-/Trifluor-metil/-fenil)-(l-imidazolil)-metilj-benzonitril. IR/CN/ 2232 cm-1; m/e 327; sósavas só (higroszkópos), op.: 100 "C (bomlik).

3. példa

20.2 g 4-(alfa-klór-4’-ciano-benzil)-benzonitril és

16,3 g imidazol 130 ml DMF-ben készült oldatát 2 óráig 160 "C-on keverjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük és 800 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet 3 x 150 ml etilacetáttal extraháljuk, majd a további feldolgozást a 2. példa eljárása szerint végezzük. 4-/alfa-(4-Ciano-fenil)-(l-imidazolil)-metil/-benzonitril-szukcinátot kapunk, op.: 148-150 "C.

Akiindulási anyag 4-(alfa-klór-4’-ciano-benzil)-benzonitrilt az alábbi eljárás szerint álhtjuk elő:

37.3 g N-t-butil-4-bróm-benzamid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát nitrogén atmoszférában keverve -60 "C-ra hűtjük. Ezután 125 ml (2,4 m hexános oldat, 0,300 mól) butillítium oldatot adunk hozzá 40 perc alatt, majd a kapott szuszpenziót további 40percig -60 'C-on keverjük. A hőmérséklet-60 "C-on való tartása közben 5,3 g etilformiát 50 ml vízmentes

THF-ban készült oldatát csepegtetjük 10 perc alatt az elegyhez, majd a keverést további 2 óráig -60 *C-on folytatjuk. A reakciót 200 ml telített vizes ammóniumkloríd oldat hozzáadásával leállítjuk, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 200 ml dieólétert adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk és az éteres oldatot 2 x 100 ml vízzel, majd 100 ml telített sóoldattal mossuk és magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 150 ml dietiléterrel eldolgozzuk. Bisz(4-N-t-butil-karbamoil-fenil)-metanolt kapunk, op.: 200-202 *C.

17,6 g bisz-/4-(N-t-butil-karbamoil)-fenil/-metanolt 140 ml tionilklorídban szuszpendálunk és a keveréket 6 óráig visszafolyatás mellett keverés közben forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 100 ml toluolban oldjuk, majd ismét elpárologtatjuk az oldószert Ezt az eljárást még egyszer megismételjük és 4-(alfa-klór-4 ’ -ciano-benzil}-benzonitrilt kapunk olajos anyagként, amelyet közvetlenül tovább felhasználunk; NMR/CH metil/ 3,85 ppm.

4. példa

9,4 g imidazol és ll,64-/alfa-klór-4’-ciano-benzil/-benzonitril jól elkevert elegyét 15 óráig olajfürdőn 110-120 ‘C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk, majd 3 x 75 ml etilacetáttal extraháljuk. A feldolgozás további részét a 2. példa eljárása szerint végezzük és 4-/alfa-(4-ciano-fenil)-(l-imidazolil)-metil/-benzonitrilt kapunk. A nyersterméket ekvivalens mennyiségű fumársawal reagál tatjuk meleg izopropanolban és 4-/alfa-(4-ciano-fenil)-(l-imidazolil)-metil/-benzonitril-hemifumarátot kapunk, op.: 156-157 *C.

5. példa

A korábbi 3. és 4. példák eljárása szerint a megfelelő kiindulási anyagokból az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

a) 2-[alfa-/4-bróm-fenil/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril, m/e 337;

b) 4-[alfa-/4-klór-fenil/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril, m/e 293; hidroklorid só, op.: 90" (bomlik);

c) 4-[alfa-/4-metoxi-fenil/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitríl, IR/CN/ 2235 cm-1, m/e 289; sósavas só (higroszkópos), op.: 90’ (bomlik);

d) 4- [alfa-/2-metoxi-fenil/-( 1 -imidazolil)-metil] -benzonitril, IR/CN/ 2234 cm-1, m/e 289, sósavas só (higroszkópos), op.: 95" (bomlik);

e) 4-[alfa-/3-piridil/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril, IR/CN/ 2237 cm'1, m/e 260, dihidrokloríd só (higroszkópos), op.: 150";

f) 4- [alfa-/2-tienil/-( 1 -imidazolil)-metil]-benzonitril, IR/CN/2237 cm-1; m/e 265; sósavas só, op.: 65* (bomlik);

g) 4-[alfa-/3-tienil/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril, IR/CN/ 2240 cm-1, m/e 265; sósavas só, op.: 70* (bomlik);

h) 4-[alfa-fenil-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril; m/e 259, sósavas só (higroszkópos); op.: 90" (bomlik);

i) 4- [alfa-/4-tolil/-( 1 -imidazolil)-metil]-benzonitril, m/e 273; sósavas só (higroszkópos), op.: 90" (bomlik);

j) 3-[alfa-fenil-(l-imidazoIil)-metil]-benzonitril,; m/e 259, sósavas só (higroszkópos), op.: 80’ (bomlik).

A b) vegyület kiindulási anyagát az alábbi eljárás szerint állítjuk elő:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8