202843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-helyzetben heterociklusos csoporttal szubsztituált tolunitrilek és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 202 843 B 12 vagy ezek keverékének formájában keletkeznek, például vagy mint tiszta geometriai (cisz vagy transz) izomerek, vagy mint tiszta optikai izomerek (mint antipódok), vagy optikai izomerek keveréke, mint racemátok, vagy geometriai izomerek keveréke formájában nyerhetők ki. Amennyiben egy fent leírt közbenső termék disztereomer keverékét nyeljük ki, ez ismert eljárásokkal, például frakciónál! desztillációval, kristályosítással és/vagy kromatográfiás elválasztás segítségével az egyes racém vagy optikailag aktív izomerekre választható szét A racém termékek egy bázikus közbenső termékek optikai antipódjaikká rezolválhatók például ezek diasztereomer sóinak elválasztásával, mint például a dvagy l-(tartarát, dibenzol-tartarát, mandelát vagy kámforszulfonát)-sók frakcionált kristályosításával. Bármely savas közbenső termék rezolválható például d- és Kalfa,metil-benzil-amin, cinkonidin, cinkonin, kinin, eífedrin, dehidro-abietilamin, brucin vagy sztrichnin)-sói formájában, minden olyan vegyület esetében, amely savas sót képező funkciós csoporttal rendelkezik. Előnyösen a találmány szerinti vegyületek aktívabb antipódjait izoláljuk. Végül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket vagy szabad formában vagy sóik formájában nyeljük ki. Minden kapott bázist a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatunk, előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható sav vagy anioncserélő készítmény alkalmazásával, vagy a kapott sókat megfelelő szabad bázisokká alakíthatjuk például erősebb bázis, mint például fémvagy ammóniumhidroxid, vagy bármely bázikus só, például alkálifém hidroxid vagy karbonát, vagy kationcserélő készítmény alkalmazásával. Ezek vagy más sók, mint például pikrátok, alkalmazhatók a kapott bázisok tisztítására is; a bázisokat sóvá alakítjuk. Mivel a szabad famájú vegyület és ennek só formája igen közeli tulajdonságú, bármely vegyületet ilyen formában említve a megfelelő sót is beleértjük, mint olyant, amit megfelelő körülmények között a vegyületből nyerhetünk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, sóikat is beleértve, hittót formában, vagy a kristályosításhoz alkalmazott oldószerrel képzett szolvát formájában létezhetnek. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészeti készítmények alkalmasak emésztőcsatornán át történő, mint például orális, vagy rektális, transzdermális, vagy parenterális alkalmazásra emlősök, az embert is beleértve, esetében, azzal jellemezve, hogy az (I) vagy (II), (III), (IV), (V) vagy (VI) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészedleg elfogadható sója hatásos mennyiségét tartalmazzák önmagában vagy egy vagy több gyógyszerészedleg elfogadható hordozóanyaggal keverve. A találmány szerind eljárással előállított farmakológiailag aktív vegyületek alkalmasak gyógyszerészed formált alak előállítására, amely a vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazza és emésztőrendszeren keresztüli, vagy párénterálisan alkalmazható, hordozóanyagokat és adalékanyagokat tartalmaz. Előnyös famáit alakok a tabletták és a. zselatin kapszulák, amelyek az akdv hatóanyaga és a hígítóanyagot, például laktózt, dextrózt, szukrózt, mannitolt, szorbitolt, cellulózt és/vagy glicint; b. kenőanyagokat, például szilíciumoxidot, talkuma, sztearinsavat, ennek magnézium vagy kálciumsóit és/vagy polietilénglikolt; a tabletták esetében továbbá c. kötőanyagokat, például magnézium-alumínium-szilikáta, keményítő pasztát, zselatint, tragakanta, medl-cellulózt, nátrium-kaiboxi-metil-cellulózt és/vagy polivinil-piiTolidont, és kívánt esetben d. dezintegrátokat, például keményítőket, agar-agart, algilsavat vagy ennek nátriumsóját, vagy habzó keverékeket; és/vagy e. például adszorbenseket, színezőanyagokat, ízesítő anyagokat és édesítőanyagokat tartalmaz. Az injektálható formált alakok előnyösen vizes izotóniás oldatok és szuszpenziók, a kúpok pedig előnyösen zsírsav emulziókból és szuszpenziókból készültek. A fend famáit alakok sterilizálók lehetnek és/vagy segédanyagokat, például stabilizáló, tartósító, nedvesítő vagy emulzifikáló anyagokat tartalmazhatnak. Ezen túlmenően tartalmazhatnak oldást elősegítő anyagokat, az ozmózis nyomást szabályozó sókat és/vagy pufferanyagokat. A formált alakok továbbá tartalmazhatnak más terápiásán álékes anyagokat. A fenti formált alakokat a szokásos keverési, granulálási és bevonási eljárásokkal állíthatjuk elő és előnyösen körülbelül 1-50% aktív hatóanyagot tartalmaznak. Az adagolt aktív hatóanyag mennyisége függ a melegvérű emlős fajtájától, a testsúlyától, a kortól és az adott betegség körülményeitől, valamint az adagolás módjától. Emlősök esetében az egységdózis általában körülbelül 50-70 kg esetében körülbelül 5-100 mg aktív hatóanyag. Alkalmas famáit alakok transzdermális adagolás esetében az aktív (I) vagy (II)—(VI) hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazzák hordozóanyaggal keverve. Előnyös hordozóanyagok például az abszobeálható gyógyszerészedleg elfogadható oldószerek, amelyek segítik a bőrön keresztüli áthaladást. Jellemzően a transzdermális formált alakok sebpólya alakúak, amelyek egy ágyat tartalmaznak (egy tartályt, amely a hatóanyagot tartalmazza), kívánt esetben hordozóanyaggal együtt, és kívánt esetben sebességszabályozó anyaga, amely a hatóanyag előre meghatározott mértékben szabályozott kibocsátását és átadását biztosítja egy hosszabb idő alatt a bőr számára valamint a pólya bőrön való tartásához szükséges kiegészítőket tartalmaznak. A találmány szerind eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A hőmérséklet értékeket *C-ban adjuk meg. Amennyiben másképp nem jelöljük, valamennyi bepárlást csökkentett nyomáson hajtjuk végre, amely előnyösen körülbelül 20-130 mbar. A végtermékek, közbenső termékek és kiindulási anyagok szerkezetét analitikai eljárásokkal, például mikroanalízissel és spektroszkópiai jellemzőkkel (például MS, IR és NMR spektrumokkal) bizonyítottuk. Az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: HC1 = sósav; THF=tetrahidrofurán; DMF = dimetilformamid. 1. példa a) 86,6 g alfa-bróm-4-tolunitril 1000 ml diklórmetánban készült oldatát elegyítjük 68,0 imidazollal. Az elegyet 15 óráig szobahőmérsékleten keveijük, majd 1000 ml vízzel hígítjuk. A nem oldódat anyagot leszűtjük és az elválasztott szerves fázist ismételten 5 x 200 ml vízzel mossuk, hogy a felesleges imidazolt eltávolítsuk. Ezután az oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk. A nyers terméket az oldószer elpárologtatásával nyeljük ki az oldatból, majd hideg dietiléterrel való (200 ml) eldolgozással tisztítjuk. 4-/(1-Imidazolil)-metil/-benzo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
