202843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-helyzetben heterociklusos csoporttal szubsztituált tolunitrilek és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 202 843 B 10 formája mint például karbamoil-csöpört, kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoport, előnyösen t-butil-karbamoil-csoport, a megfelelő (I) általános nitríllé alakítható például erős dehidratáló szerrel, mint például foszforpentoxiddal, foszforilkloríddal, tíonilkloriddal, foszgénnel vagy oxalilkloriddal reagáltatva. A dehidratációt előnyösen alkalmas bázis jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas bázis például egy amin, például tercier amin, mint például egy tri- kis szénatomszámú alkil-amin, például trietil-amin, vagy etil-diizopropil-amin, vagy N,N-di-kis szénatomszámú alkil-anilin, mint példáid N,N-dimetil-anilin, vagy egy ciklusos tercier amin, mint például N-kis szénatomszámú alkil morfolin, például N-metil-morfolin, vagy például piridin típusú bázis mint például piridin vagy kinolin. A (Xü) általános képletű vegyületet, amelyben R5 jelentése formilcsoport (I) általános képletű nitiillé alakíthatjuk például a formilcsoport reaktív származékká, például hidroxi-imino-metil-csoporttá, majd ezt a csoportot dehidratáló szerrel cianocsoporttá alakítva. Alkalmas dehidratáló szer lehet valamely fent leírt szervetlen dehidratáló anyag, például foszforpentaklorid, vagy előnyösen egy szerves sav anhidridje, mint például kis szénatomszámú alkil-karbonsav anhidrid, például ecetsavanhidrid. A formilcsoport hidroxi-imino-metil-csoporttá történő átalakítását a (XII) általános képletű vegy ület, amelyben Rj jelentése formilcsoport például hidroxilamin savaddíciós sójával, előnyösen hidrokloridjával történő re akciójával állíthatjuk elő. A (XII) általános képletű vegyületet, amelyben R5 jelentése formilcsoport továbbá a megfelelő (I) általános képletű nitríllé alakíthatjuk például 0,N-bisz(trifluor-acetil)-hidroxilaminnal bázis jelenlétében, például piridin jelenlétében végrehajtott reakcióval, D. T. Mowry, Chem. Rév. 42,251 (1948) módszere szerint. A (Xn) általános képletű vegyületet, amelyben R3 jelentése halo-magnézium-csöpört, például jód-, brómvagy klór-magnézium-csoport a megfelelő (I) általános képletű nitríllé alakíthatjuk például a magnézium halogenidet megfeleld ciánhalogénnel vagy diciánnal reagáltatva A „Grignard” vegyület, amelyben Rs jelentése halo-magnézi um-csoport szokásos módon állítható elő a (XII) általános képletű vegyület, amelyben R5 jelentése halogénatom, például klóratom, brómatom vagy jódatom, magnéziummal száraz éterben történő reakciójával. A találmány szerinti eljárással a fentiek szerinti módszerekkel előállított vegyületek más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók a szakirodalomban ismert eljárásokkal, amelyeket az alábbiakban ismertetünk. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek például aciloxi-csoport szubsztituenst, mint például kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoportot vagy aroil-oxi-csoportot tartalmaznak, átalakíthatók olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyek hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmaznak. Az átalakítást hidrolízissel, például vizes savval, mint például sósavval, vagy vizes bázissal, mint például lítiumhidroxiddal vagy nátriumhidroxiddal végezhetjük. Ezzel ellentétben az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmaznak, aciloxi-csoport mint például alkanoil-oxi-csoport vagy aroil-oxi-csoport szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amennyiben a megfelelő karbonsavval vagy ennek megfelelő reaktív származékával a szakirodalomban leírt acilezési (észterképzési) eljárásoknak megfelelően reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek étercsoporttá alakított hidroxilcsoporttal szubsztituáltak, és például kis szénatomszámú alkoxi-csoportot tartalmaznak a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók, amelyek hidroxilcsoport szubsztituenst tartalmaznak a szakirodalomban ismert eljárásokkal, például ásványi savval, mint például sósavval; vagy olyan vegyületek esetében amelyekben a kis szénatomszámú aikoxi-csoport metoxi-c söpört, előnyösen például bórtribromiddal diklórmetánban vagy lítium-difenilfoszfiddal illetve nátrium-difenilfoszfiddal tetrahidrofuránban reagáltatva alakíthatók, a kívánt hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí és R2 jelentése hirdogénatom, azaz a (XI) általános képletű vegyületek, olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók, amelyekben Rí és R2 együttes jelentése kis szénatomszámú alkilidén-csoport, mono- vagy di-aril-kis szénatomszámú alkilidén-csoport a (XI) általános képletű vegyületek erős bázis, például lítium-diizopropil-amid jelenlétében aldehiddel vagy ketonnal történő reakciójával és kívánt esetben a kapott alkoholok dehidratáló szerrel mint például tíonilkloriddal történő reagáltatásával. Ezen túlmenően az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R, és R2 legalább egyikének jelentése hidrogénatom más, a fenti c) eljárásban leüt (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Hacsak másképp nem jelöljük a fenti reakciókat inert, előnyösen vízmentes oldószerben vagy oldószerkeverékben például egy karbonsav amidban, mint például formamidban, mint például dimetil-formamidban, valamely halogénezett szénhidrogénben, például diklórmetánban, vagy kloroformban, valamely ketonban, mint például acetonban egy ciklusos éterben, például tetrahidrofurában, egy észterben, például etilacetátban, vagy egy sav nitrilben, például acetonitrilben, vagy ezek keverékében hajtjuk végre. A reakciókat kívánt esetben csökkentett vagy magas hőmérsékleten például körülbelül -50 ‘C és körülbelül+150 *C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, inat gáz, például nitrogén atmoszférában és előnyösen atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre. A találmány tárgya továbbá bármely eljárás, amely a fenti eljárások változata, amelyben egy közbenső tárnék állítható elő, amelyet ezután mint kiindulási anyagot alkalmazunk és a többi lépéseket hajtjuk végre, vagy az eljárás bármely állapotban megszakított, vagy amelyben kiindulási anyagokat állítunk elő a reakciókörülmények alkalmazásával vagy amelyben a reakcióban szereplő anyagok sóik vagy optikailag aktív antipódjaik formájában alkalmazzuk a fenti eljárás reakcióit. Minden esetben amikor lehetséges, a potenciálisan interferenciába lépő funkciós csoportok védőcsoporttal való ellátása után, mint ahogy ezt az alábbi példákban bemutatjuk, haj tj uíi végre. Előnyösen a reakciókban azokat a kiindulási anyagokat alkalmazzuk, amelyek a fentiekben előnyös vegyületként leírt termékeket szolgáltatják. Az alkalmazott kiindulási anyagoktól és módszerektől függően az új vegyületek vagy egy lehetséges izomer 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
