202842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 202 842 B 16 75 ml toluolban, fénytől védve, 80 “C-on keverünk 3 órán át, miközben gyenge vákuummal az elegye! forrásban tartjuk, és azeotróp desztillációval a keletkező vizet eltávolítjuk. A reakcióelegyet ezután celit rétegen megszűrjük, a szűrőt kétszer 75 ml forró etil-acetáttal mossuk, és a szűrlettel egyesített mosófolyadékot szárazra pároljuk. A kapott sárga olajat dietil-éterrel eldörzsölve, barna, szilárd anyag formájában (4R,6S)-(E)-6-[2-[2- -(4-fluor-fenil)-4-izopropil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil] -4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2- -ont kapunk, amelynek olvadáspontja 207-209 *C. NMR-spektruma (CDC13): -1,25 & 1,68 (2H, m), 1,48 (6H, d, J = 7Hz), 2,40 (1H, szd), 2,56 (2H, m), 3,47 (1H, sept, J = 7Hz), 4,18 (1H, m), 5,1 (1H, m), 5,58 (1H, dd, J = 16Hz; 5Hz), 6,08 (1H, dd, J = 16Hz, 1,5Hz), 7,06- 7,12 (4H, m), 7,5 (1H, m), 7,69 (1H, m), 8,03 (1H, m), 8,46 (1H, m). 10. példa A J jelű vegyület előállítása 0,5 g, a 8. példában közöltek szerint előállított (4R,6S)-(E)-6-[2-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-l-oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il] - vinil]-4-hidroxi-3,4,5,6- -tetrahidro-2H-pirán-2-on 400 ml metanolos oldatát fénytől védve, nitrogéngáz atmoszférában, visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 4 órán áL Ezután az elegyet 72 óra hosszat állni hagyjuk, majd szűrjük és bcpároljuk, aminek eredményeképpen halványsárga olajat kapunk. Vákuumban, 0,8 Hgmm nyomáson, 40 ‘C-on az oldószer utolsó nyomait is eltávolítva, hab formájában kapjuk a (3R,5S)-(E)-metil-[7-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-l-oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoát]-oL NMR spektrum (CDC13): -0,98-1,30 (2H, m), 1,67 (6H, d, J = 8Hz), 2,41 (2H, m), 3,57 (1H, s), 3,72 (1H, szs), 3,76 (3H, s),4,08 (1H, m),4,34 (1H, m),4,69 (1H, sept, J = 8Hz), 5,45 (1H, dd, J = 16Hz, 6Hz), 6,33 (1H, dd, J = 16Hz, 1,5Hz), 6,97-7,56 (7H, m), 8,45 (1H, m). 11. példa A K jelű vegyület előállítása 1,6 g, a 10. példa szerinti eljárással előállított (3R,5S)-(E)-metil-[7-[4(4-fluor-feniI)-2-izopropil-1 - -oxo-1,2-dihidro-izokinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoát]-ot feloldunk 160 ml metilén-dikloridban, és az oldatot fénytől védve, argongáz alatt, szobahőmérsékleten keveijük. Ezután részletekben 3 óra alatt négyszer 4 g mangán(IV)-oxidot adunk az oldathoz, és folytatjuk a keverést további 17 óra hosszat. A reakcióelegyet kovaföldön átszűrjük, a szűrőt kétszer 50 ml metilén-dikloriddal mossuk, és a szűrletet a mosófolyadékkal egyesítve bepároljuk. Az így kapott sűrű, narancsszínű mézgát szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként dietil-étert használva. A tisztított (3R)-(E)metil-[7-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-1 -oxo-1,2-dihidroizo-kinolin-3-il]-3-hidroxi-5-oxi-6-heptenoát] sárga hab, amelynek NMR-spektruma (CDC13):-1,70 (6H, d, J = 8Hz), 2,47 (2H, d, J = 6Hz), 2,58 (2H, m), 3,30 (1H, d, J = 4Hz), 3,76 (3H, s), 4,28-4,58 (2H, m és sept), 5,99 (1H, d, J = 16Hz), 6,97-7,59 (8H, m), 8,43 (1H, m)]. 12. példa Az M jelű vegyület előállítása a) 8,2 g a 4. hivatkozási példa szerinti eljárással előállított lrifenil-[[2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-l-oxo-1,2-dihidroizokinol in-3-il] -meti 1] -foszfón ium-brom idot 300 ml vízmentes tetrahidrof uránban szuszpendálunk, a lombikot argongázzal átöblítjük, és a szuszpenziót 0 °C-ra lehűtve, 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 42,5 ml 0,3 M lítium-(diizopropil-amid) tetrahidrofurános oldatot. A keletkezett mélyvörös színű oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 perc alatt hozzáadunk 3,5 g metil-[3-0-[(terc-butil)-dimetil-szilil]-2,4-dideoxi-6-oxo-alfa-D-hexapiranozid]-ot 20 ml tetrahidrofuránban oldva, és folytatjuk a keverést szobahőmérsékleten még 18 órán áL A reakcióelegyhez 100 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot, 400 ml dietil-étert és 100 ml vizet adunk, és elválasztás után a vizes fázist még 150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres extraktumot mossuk 200 ml vízzel, és 200 ml sóoldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen barna olaj marad vissza. A párlási maradékot 50 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, a fehér, szilárd anyagot félretesszük és az oldatot bepároljuk, aminek eredményeként sűrű, barna olajként kapjuk a nyers (2S ,4R,6S)-(E)-4-[(terc-buül)-dimetil-szilil]-6-[2-[2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-l-oxo-l,2-dihidro-izokinolin-3-il]-vinil]-2-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piránt b) 1000 ml 3 : 2 : 2 térfogatarányú ecetsav-tetrahidrofurán-víz elegyben feloldunk 12 g nyers (2S,4R,6S)-(E)-4-[(tcrc-butil)-dimeül-sz.ililj-6-[2-|2-(4-íluor-fenil)-4-izopropil-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-2-metoxi-3,4,5,6-tctrahidro-2H-piránL és az oldatot argongáz alatt keverjük 70 “C-on, 4 órán át A reakcióelegyet ezután 200 ml dietil-éterrel meghígítjuk, 800 ml vízzel mossuk, és a vizes fázist még kétszer extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres extraktumot mossuk kétszer 200 ml vízzel, négyszer 200 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd még 150 ml vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, melynek során az eluálást dietil-éterrel végezzük. Ilyen módon fehér hab formájában (2R,4R,6S)- és (2S,4R,6S)-(E)-6-[2-[2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-l-oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinilj-2,4-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán elegyét kapjuk, amelynek tömege 1,9 g. 13. példa Az N-töl AG-ig terjedő jelzéssel ellátott vegyületek előállítása A hivatkozási példák szerinti eljárással előállított, megfelelő kiindulási anyagokból, az előző példákban leírtak szerint eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket: (4R,6S)-(E)-4-Hidroxi-6-[2-[4-izopropil-2-(4-metoxi-fenil)-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-3,4,5,6- -tetrahidro-2H-pirán-2-on, amelynek olvadáspontja 202-203 'C; [a] £ = +29“ (CH2C12): NMR-spektruma (CDC13): [1,38-1,79 (2H, m), 1,48 (6H, d, J = 8Hz), 2,39-2,63 (2H, m), 2,66 (1H, d, J = 3Hz), 3,54 (1H, sept, J = 8Hz), 3,82 (3H, s), 4,04 (1H, m), 5,07 (1H, m), 5,58 (1H, dd, J = 16Hz és J = 6Hz), 6,09 (1H, d, J = 16Hz), 6,99 (4H, m), 7,48 (1H,L J = 8Hz), 7,68 (1H, dt, J = 8Hz és J = = 1,5Hz), 8,02 (1H, d, J = 8Hz), 8,47 (1H, dd, J = 8Hz és J = 1,5Hz)]; (2RS,4R,6S)-(E)-2,4-Dihidroxi-6-[2-[4-izopropil-2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
