202842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

17

HU 202 842 B

18

-(4-metoxi-fenil)-1-oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-ill-vinil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán. (4R,6S)-(E)-6-[2-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-4-izopropil-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinilJ4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on, amelynek olvadáspontja 163-164 *C;

[a] § = +27* (CHjCIí): NMR-spektruma (CDC13): 1,28-1,56 (1H, m), 1,48 (6H, d, J = 8Hz), 1,62-1,78 (1H, m), 2,25 (lH,sz), 2,30 (3H, s), 2,48-2,70 (2H, m), 3,54 (1 H,sept, J = 8Hz), 4,17 (1H, m), 5,11 (1H, m), 5,61 (1H, dd, J = 16Hz and J = 6Hz), 6,11 (lH.szd, J = 16Hz), 6,86-7,14 (3H, m), 7,50 (lH,t, J = 8Hz), 7,69 (1H, dt, J = 8Hz és J = 1,5Hz), 8,03 (1H, d, J = 8Hz), 8,48 (1H, dd, J = 8Hz és J = 1,5Hz);

(2RS,4R,6S)-(E)-6-[2-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-4-izopropil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-2,4-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán, amelynek olvadáspontja 200-202 *C.

(4R,6S)-(E)-6-[2-[4-izopropil-2-(4-klór-fenil)-1 -oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-3,4,5,6-tetrahidro-2-H-pirán-2-on, amelynek olvadáspontja 194-196 *C: [a] g = +23,8* (CH2C1j); NMR-spektruma (CDC13):

1,47 (6H, d, J = 8Hz), 1,35 (IH, m), 1,68 (1H, m), 2,56 (2H, d, J = 5Hz), 2,76 (1H, szd, J = 3Hz), 3,52 (1 H,sept, J = 8Hz), 4,11 (1H, m), 5,09 (1H, m), 5,59 (IH, dd, J = 16Hz és J = 6Hz), 6,11 (1H, dd, J = 16Hz és J = 2Hz), 7,09 (2H, m), 7,37-7,57 (3H, m), 7,70 (1H, m), 8,03 (1H, d, J = 8Hz), 8,46 (1H, m)];

(2RS,4R,6S)-(E)-2,4-Dihidroxi-6-[2-[4-izopropil-2-(4- -klór-fenil)-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán. (4R,6S)-(E)-4-Hidroxi-j6-[2-[4-izopropil-2-(3,5-dimetil-fenil)-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on, amelynek olvadáspontja 181-185 *C; [a] g2 = +30,8* (CH2C12); NMR- spektruma (CDC13): 1,38—1,55 (1H, m), l,48(6H,d,J = = 8Hz), 1,59-1,68 (1H, m), 2,17 (1H, d, J = 4Hz), 2,32 (6H,s), 2,53 (2H, m), 3,53 (lH,sept, J = 8Hz), 4,01 (1H, m), 5,09 (1H, m), 5,59 (1H, dd, J = 16Hz és J = 5Hz), 6,11 (1H, dd, J = 16Hz és J = 1,5Hz), 6,78 (2H,s), 7,00 (1 H,s), 7,49 (1H, m), 7,68 (1H, m), 80,2 (1H, d, J = 8Hz), 8,49 (lH,m)];

(2RS,4R,6S)-(E)-2,4-Dihidroxi-6-[2-[4-izopropil-2- -(3,5-dimetil-fenil)-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán. (4R,6S)-(E)-6-[2-[2-(4-Fluor-fenil)-4-metil-l-oxo-1,2- -dihidro-izokinolin-3-il]-vinil]-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on, amelynek olvadáspontja 180- 182 *C

(2RS,4R,6S)-(E)-6-[2-[2-(4-Fluor-fenil)-4-metil-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-2,4-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán. (4R,6S)-(E)-6-[2-[2-(Ciklopropil-metil)-4-(4-fluor-fenil)-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on, amelynek olvadáspontja 197-198 *C; [a] ? = +29,4" (CH2C12); NMR- spektruma (CDC13): 0,51 (4H, m), 1,22 (2H, m), 1,63 (1H, m), 2,64 (2H, m), 2,86 (1H, d, J = 4Hz), 4,10 (2H, d, J = 7Hz), 4,20 (1H, m), 5,14 (1H, m), 5,50 (1H, dd, J = 16Hz és J = 6Hz), 6,48 (IH, dd, J = 16Hz és J = 1,5Hz), 7,13 (5H, m), 7,50 (2H, m), 8,45 (IH, m)]; (2RS,4R,6S)-(E)-6-[2-[2-(Ciklopropil-metil)-4-(4- -fluor-fenil)-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-2,4-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán, amelynek olvadáspontja 198-201 *C.

(4R,6S)-(E)-6-[2-(2-Ciklohexil-4-izopropil-l-oxo-l,2- -dihidroizokinolin-3-il)-vinil]-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on, amelynek olvadáspontja 150- 151 'C; [a] d = +15,1’ CH2C12);

NMR-spektruma (CDC13): 1,04-1,50 (3H,m), 1,41 (6H, d, J = 8Hz), 1,5-1,76 (3H, m), 1,76-2,02 (3H, m), 2,19 (IH, m), 2,60-2,90 (5H, m), 3,42 (lH,sept, J = 8Hz), 4,04 (IH, m), 4,51 (IH, m), 5,49 (IH, m), 5,80 (IH, dd, J = 16Hz és J = 6Hz), 6,76 (IH, dd, J = 16Hz és J = 1,5Hz), 7,43 (IH, m), 7,60 (IH, m), 7,91 (IH, dd, J = 8Hz), 8,42 (IH, m)];

(2RS ,4R ,6S)-(E)-6-[2-[2-(Ciklohexil-4-izopropil-1 - -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il)-vinil]-2,4-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán.

(4R,6S)-(E)-6- [2- [2-(Ciklohexil-metil)-4-izopropil-1 - -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on, amelynek olvadáspontja 141-142 "C; [a] = +7,8* (CH2C12); NMR-spektruma: (CDC13): 1,44 (6H, d, J = 8Hz), 0,98- 2,12 (13H, m), 2,26 (IH, m), 2,83 (2H, m), 3,50 (lH,sept, J=8Hz), 3,96 (2H, m),4,53 (IH, m),5,49 (IH, m), 5,86 (IH, dd, J = 16Hz és J = 6Hz), 6,70 (IH, dd, J = 16Hz és J = 1,5Hz), 7,48 (IH, m), 7,64 (IH, m), 7,96 (IH, d, J = 8Hz), 8,48 (IH, m)]; (2RS,4R,6S)-(E)-6-[2-[2-(Ciklohexil-metil)-4-izopropil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-2,4-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán. (4R,6R)-(E)-6-[2-[4-(4-Fluor-fenil)-2-izopropil-l-oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il] - vinil]-4-hidroxi-3,4,5,6- -tctrahidro-2H-pirán-2-on, amelynek olvadáspontja 207-209 *C; [a] g = -54* (CH2C12);

NMR-spektruma (CDC13): 1,16 (IH, m), 1,68 (6H, d, J = 8Hz), 1,88 (IH, m), 2,45 (IH, dd, J = 17Hz és J = 8Hz), 2,58 (IH, d, J = 5Hz), 2,90 (IH, m), 4,22 (IH, m), 4,63 (2H, m), 5,50 (IH, dd, J = 16Hz és J = 6Hz), 6,41 (IH, dd, J = 16Hz), 6,98-7,25 (5H, m), 7,49 (2H, m), 8,42 (IH, m)];

(2RS ,4R ,6R)-(E)-6- [2- [4-(4-Fluor-fenil)-2-izopropil-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-2,4-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán. (3R,5S)-(E)-Nátrium-[7-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6- -heptenoát], amelynek olvadáspontja 244-252 °C, bomlás közben; az elementáranalízis szerinta vegyület 1 mól vizet tartalmaz.

(3R,5S)-(E)-Nátrium-[7-[2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6- -heptenoát], amelynek olvadáspontja 284-286 °C, bomlás közben; az elementáranalízis szerint a vegyület 0,5 mól vizet tartalmaz.

14. példa

Az AH és AI jelű vegyületek előállítása

0,6g(4R,6S)-(E)-6-[2-[2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-4-hidroxi•3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-ont feloldunk 20 ml metilén-dikloridban és 5%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, légköri nyomáson, 36 órán át hidrogénezzük. Az oldatot ezután 100 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk és a katalizátor eltávolítása végett kovaföldön átszűrjük. A szűrletet bepárolva mézga marad vissza, amelyet szilikagélen, eluensként etil-acctátot alkalmazva, flash-kromatográfiával tisztítunk. A kapott fehér szilárd terméket ciklohexán és metil-diklorid elegycből kristályosítjuk át. Az ilyen módon tisztított

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10