202842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 HU 202 842 B 14 mindenekelőtt a vinilcsoport egyik protonjának, éspedig a hidroxi-metil-csoporthoz képest geminális helyzetű protonjának jele mutatja, hogy a termék eritro- és treodiasztereomerek 1:1 arányú elegyéből áll. 6. példa Az F jelű vegyidet előállítása 0,18 g, a 4. példa szerinti (E)-etil-[7-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il]-3,5- -dihidroxi-6-heptenoát] eritro- és treo-diasztereomeijei 1: 1 arányú elegyének 10 ml metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 0,77 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. 90 perc múlva az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékról kétszer egymás után 20 ml etil-acetátot desztillálunk le egy rotációs bepárlókészülékben. A visszamaradó anyagot 25 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, majd szűrjük, aminek eredményeképpen halványsárga, szilárd anyag formájában, 0,18 g (E)-nátrium-[7-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-1-oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoát]-ot kapunk. A terméke elementár-analízise: C = 58,4%, H = 5,55%, N = 2,62%, H20 = 10,0%; a 3 mól kristályvizet tartalmazó termékre számított értékek: C = 58,25%, H = 6,06%, N = 2,72%, HjO = 10,49%. 7. példa A G jelű vegyidet előállítása 0,35 g, az 5. példa szerinti eljárással kapod (E)-7-[4- -(4-fluor-fenil)-2-izopropil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-hepténsav eritro- és treo-diasztereomerjeinek 1 : 1 arányú elegyét feloldjuk 25 ml metilén-dikloridban, hozzáadunk 0,18 g diciklohexil-karbodiimidet és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük az oldatot. Ezután 20 ml vizet adva az oldathoz folytatjuk a keverést még 30 percen át, majd a rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist 210 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnéziumszulfát felett szárítjuk, szárazra pároljuk, majd a párlási maradékot 10 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, és a nem oldódó anyagot kiszűijük. Az éteres oldatot bepárolva halványsárga szilárd terméket kapunk, amelyet 10 ml, 60-80 "C forráspontú petroléterrel eldörzsölünk és szűrünk. Az így kapott (E)-6-[2-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il] -vinil] -4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on halványsárga, szilárd anyag, amelynek tömege 0,21 g, olvadáspontja 151-154 *C. Az NMR-spektrum, mindenekelőtt a tetrahidropiranongyűrű oxocsoporttal szomszédos szénatomján található protonok jele mutatja, hogy a termék cisz- és transzdiasztereomerek 1:1 arányú elegye. 8. példa A H és L jelű vegyületek előállítása a) A 3. hivatkozási példában leírtak szerint előállított, 116 mg trifenil-[[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-metil]-foszfónium-bromidot 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd a lombikot argongázzal átöblítjük, és az elegyet -25 'C-ra hűtve, egy részletben hozzáadunk 0,12 ml 1,55 M hexános butil-lítium-oldatot A keletkezett sötétvörös oldatot -25 'C-on 30 percig keveijük, majd egyszerre hozzáadunk 50 mg, Rosen és munkatársai eljárásával [J. Org. Chem., 49:3994-^003 (1984)] előállított metil-[3-0-[(terc-butil)-dimetil-szilil]-2,4-dideoxi-6--oxo-alfa-D-eritro-hexapiranozid] -ot 1,0 ml tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet -25 ’C-on 12 órán át keverjük, hozzáadunk 5 ml dietil-étert és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd a nem oldódó anyagot kiszűrjük. A szűrletet bepárolva 110 mg halványsárga, félig szilárd terméket kapunk, amelyet szilikagélen, eluensként 10-20 térfogat% -os etil-acetát-hexán elegyet alkalmazva, flash-kromatográfiával tisztítunk. Ilyen módon színtelen olaj formájában 15 mg (2S,4R,6S)-(E)-4- -[(terc-butil)-dimetil-szilil]-oxi/-6-[2-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil- 1-oxo-1,2-dihidroizokinolm-3-il]-vinil]-2- -metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piránt kapunk. b) 149 mg, a 8. példa a) pontjában leírtak szerint előállított (2S,4R,6S)-(E)-4-[(terc-butil)-dimetil-szilil]-6-[2-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-2-metoxi-3,4,5,6-tetrahidropirán tömény ecetsav, tetrahidrofurán és víz 3 : 2 : 2 térfogatarányú elegyének 5 ml-ével készült oldatát argongáz atmoszférában, visszacsepegő hűtő alatt, 70 'C-on keverjük 3 óra hosszat. A keletkezett tiszta oldatot 50 ml dietil-éterrel meghígítjuk; mossuk 20 ml vízzel és kétszer 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, melynek során eluesnként 0-50 térfogat% hexánt tartalmazó etil-acetát-hexán elegyet használunk. Fehér hab formájában 78 mg (2RS,4R,6S)-(E)-6-[2-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il] - -vinil]-2,4-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piránt kapunk. c) 162 mg, a 8. példa b) pontjában megadottak szerint előállított (2RS,4R,6S)-(E)-6-[2-[4-(4-fluor-fenil)-2- -izopropil-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-2,4- -dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán, 1,5 g, celit hordozón hozzávetőlegesen 1,7 mmól/g ezüst-karbonátot tartalmazó reagens és 5 ml benzol elegyét fénytől védve, 80 'C-on keverjük 3 órán át. Ezután a reakcióelegyet 25 ml forró etil-acetáttal meghígítjuk és celit rétegen átszűrjük. A szűrőt 25 ml fonó etil-acetáttal mossuk, és a szűrletet a mosófolyadékkal együtt szárazra pároljuk, aminek eredményeképpen 130 mg halvány narancsszínű olajat kapunk. Ezt az olajat szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, melynek során az eluálást 0-tól 10 térfogat%-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó dietil-éter-etil-acetát eleggyel végezzük. Ilyen módon homokszínű por formájában 56 mg (4R,6S)-(E)-6-[2-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 200- 202 ’C. NMR-spektruma (CDC13): -1,24 & 1,60 (2H, 2m), 1,66 (6H, d, J = 6Hz), 1,93 (1H, szd), 2,64 (2H, m), 4,16 (1H, szm), 4,63 (1H, m, J = 6Hz), 5,13 (1H, m), 5,49 (1H, dd, J = 16Hz, 5Hz), 6,41 (1H, dd, J = 16Hz, 4Hz), 7,00-7,20 (5H, m), 7,40-7,58 (2H, m), 8,45 (1H, m). 9. példa Az I jelű vegyidet előállítása 0,2 g, a 4. hivatkozási példában leírtak szerint előállított (2R,4R,6S)- és (2S,4R,6S)-(E)-6-[2-[2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il]-vinil]-2,4-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán elegyet és 5,5 g, celit hordozón, grammonként hozzávetőlegesen 1,7 mmól ezüst-karbonátot tartalmazó reagenst 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
