202842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 202 842 B 12 gokkal együtt, növényi eredetű vagy más zsírokban, paraffinban vagy egyéb viaszokban, kencékben vagy krémekben oldva vagy szuszpendálva tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények hatóanyag-tartalma tág határok között változhat, azt szükséges csupán szem előtt tartani, hogy biztosítva legyen a hatóanyag megfelelő adagolása. Nyilvánvaló azonban, hogy bármely gyógyszerformából egy egységnél többet is kaphat egyidejűleg a páciens. A dózis nagysága, a kezelés módja és időtartama függ az elérendő terápiás hatástól és a beteg állapotától, ezért azokat minden esetben az orvosnak kell meghatároznia. Felnőtteknél orális alkalmazás esetén a szokásos napi adagok általában testtömegkilogrammonként 0,1 és 50, előnyösen 0,2 és 8,5 mg között vannak. A helyi kezelésre használandó készítmények hatóanyag-tartalma általában legfeljebb 5, előnyösen 0,1 és 3,0 tömeg%, és rendes körülmények között naponta legfeljebb négyszer szükséges a kezelést ismételni. Az alábbi példákban néhány vegyület előállítása kapcsán bemutatjuk a találmány szerinti eljárást, továbbá hivatkozási példákban ismertetjük a köztitermékek előállítását. A példák szövegében a magmágneses rezonanciaspektrumokkal (NMR-spektrumok) kapcsolatban az alábbi rövidítéseket használjuk: DMSO-d* = deuterált dimetil-szulfoxid; d = dublett; m = multiplett; s = szingulett; sept = szeptett; t = triplet!; dd = kettős dublett; sz = széles. A kémiai eltolódások mértékét tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva ppm egységekben adjuk meg. 1. példa Az A jelű vegyület előállítása Az 1. hivatkozási példában (lásd később) megadottak szerint előállított, 0,35 g (E)-etil-[7-(4-fenil-2-metil-l-oxo-1,2-dihidro-izokinolin-3-il)-5-hidroxi-3-oxo-6- -heptenoát]-ot feloldunk 15 ml metanolban, és 0 *C-on hozzáadunk 0,2 g nátrium-(tetrahidrido-borát)-ot. Az elegyet 1 árán át keverjük, majd további 0,05 g nátrium-(tetrahidrido-borát)-ot adunk hozzá, és folytatjuk a keverést még 30 percig. A kapott, tiszta, sárga oldatot ezután 100 ml vízre öntjük, aminek következtében csapadék válik ki. Az elegyet háromszor 75 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeként sáiga, szilárd anyag formájában 0,35 g (E)-etil-[7-(4-fcnil-2-metil-1 -oxo-1,2-dihidro- izokinolin-3-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoát]-ot kapunk. 2 2. példa ABésBA jelű vegyületek előállítása 0,35 g, az 1. példában leírtak szerint előállított (E)-etil-[7-(4-fenil-2-metil-l-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3- -il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoát]-ot feloldunk 15 ml metanolban, az oldatot 10 *C-ra hűtjük, és 10 perc alatt, cseppenként hozzáadunk 0,17 g nátrium-hidroxidot 10 ml vízben oldva. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és ezen a hőfokon keverjük egy órát, majd szárazra pároljuk, és a szilárd anyag formájában visszamaradó nyers (E)-nátrium-[7-(4-fenil-2-metil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il)-3,5-dihidroxi-6- -heptenoát]-ot feloldjuk 50 ml vízben. A vizes oldatot 20 ml dietil-éterrel mossuk, majd tömény ecetsavval pH 5-re savanyítjuk. A keletkezett sárga csapadékot szűrjük, vízzel jól kimossuk. Az így kapott (E)-7-(4-fenil-2-metil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il)-3,5-dihidroxi-6-hepténsav tömege 0,10 g, olvadáspontja 170 °C. A deuterált dimetil-szulfoxidban felvett NMR- spektrum, mindenekelőtt a vinilcsoport egyik protonjának, éspedig a hidroxi-metil-csopoithoz képest geminális helyzetű protonjának jele azt mutatja, hogy a termék eritro- és treo-diasztereomerek 2:1 arányú elegye. 3. példa A C jelű vegyület előállítása 0,1 g, a 2. példában leírtak szerint előállított (E)-7-(4- -fenil-2-metil-1 -oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il)-3,5-dihidroxi-6-hepténsavat, amely eritro- és treo-diasztereomerek 2: 1 arányú elegye, 10 ml vízmentes toluolban, 2 csepp tömény, vízmentes ecetsav hozzáadása után 1 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Ezután további 15 ml toluolt és újabb 2 csepp tömény ecetsavat adunk az elegyhez, folytatjuk a forralást még 3,5 órán át, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és vákuumban az eredeti térfogatának felére bepároljuk. A keletkezett fehér csapadékot szűrjük és 40-60 ‘C forráspontú petroléterrel mossuk, aminek eredményeképpen 0,07 g, 190- 193 *C-on olvadó (E)-6-(2-(4-fenil-2-metil-l-oxo-l,2- -dihidroizokinolin-3-Ú)-vinil] -4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-ont kapunk. Az elementáranalízis szerint a termék 0,75 mól vizet tartalmaz. A deuterált dimetil-szulfoxidban felvett NMR-spektrumból, mindenekelőtt a vinilcsoport egyik protonjának, éspedig a dihidroizokinolinil-csoporthoz képest geminális helyzetű protonjának jeléből megállapítható, hogy a tennék transz- és cisz-diasztereomerek 4: 1 arányú elegye. 4. példa A D jelű vegyület előállítása Äz 1. példában leírtak szerint eljárva, azonban (E)-etil-[7-(4-fenil-2-metil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3- -il)-5-hidroxi-3-oxo-6-heptenoát] helyett megfelelő mennyiségű, a 2. hivatkozási példában megadottak szerint előállított (E)-etil-[7-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil- 1-oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il]-5-hidroxi-3-oxo-6- -heptenoát]-ból kiindulva állítunk elő (E)-etil-[7-[4-(4- -fluor-fenil)-2-izopiopil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenotá]-ot, amely egy sárga olaj. Elementáranalízise: C = 69,1%, H = 7,0%, N = 2,76%; számított: C = 69,4%, H = 6,5%, N = 3,0%. A deuterált kloroformban felvett NMR-spektrum, mindenekelőtt a vinilcsoport egyik protonjának, éspedig a hidroxi-metil-csoporthoz képest geminális helyzetű protonjának jele azt mutatja, hogy a termék eritro- és treo-diasztereomerek 1:1 arányú keveréke. 5. példa Az E jelű vegyület előállítása Az 1. példában leírtakat követve, azonban (E)-etil- [7- -(4-fenil-2-metil-1 -oxo-l,2-dihidroizokinolin-3-il)-3,5- -dihidroxi-6-heptenoát] helyett a 4. példában közölt eljárással előállított (E)-etil-[7-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil- 1-oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoát] eritro- és treo-diasztereomerjei 1 : 1 arányú elegyének megfelelő mennyiségéből kiindulva állítjuk elő az (E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-l-oxol,2-dihidroizokinolin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-hepténsavat, amely egy gumiszerű, szilárd anyag. A deuterált kloroformban felvett NMR-spektrum, de 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
