202842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 202 842 B 10 jelentése a korábban megadott, egy (XVII) általános képletű vegyületből - A jelentése az előzőekben megadott - Wittig-reakcióval vagy annak valamilyen változatával állíthatjuk elő, miszerint úgy járunk el, hogy -20 és 50 *C közötti hőmérsékleten, alkalmas oldószerben, például tetrahidiofuránban, valamilyen erős bázissal, például nátrium-hidriddel trialkil-foszfono-acetát aniont képzünk, és azt reagáltatjuk az aldehiddel. A (XVI) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében X etiléncsoportot jelent, és A, valamint R12 a korábban megadott jelentésűek, a megfelelő (XVI) általános képletű vegyületek - a képletben X jelentése viniléncsoport- katalitikus redukciójával állíthatjuk elő, melynek során ugyanolyan reakciókörülményeket alkalmazunk, mint azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek a katalitikus redukciójával történő előállításánál, amelyeknek képletében X jelentése etiléncsoport. Egy (XVII) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A jelentése a korábban megadott, a megfelelő (XVIII) általános képletű vegyület - a képletben A jelentése a fentivel megegyező - oxidációjával állíthatunk elő. Az oxidálást például piridinium-(klór-kromát)-tal, alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban, 0 és 40 "C közötti hőmérsékleten végezhetjük. A (XVni) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A az előzőekben megadott jelentésű, egy (XIX) általános képletű vegyületnek - a képletben A és Z2 az előzőekben megadott jelentésűek - a (XIII) általános képletű vegyületek előállításánál ismertetettekkel azonos reakciókörülmények között kivitelezett redukciójával állíthatjuk elő. A (XIX) általános képletű vegyületek - a képletben A és Z2 a korábban megadott jelentésűek - előállítása során egy (XX) általános képletű vegyületből - ahol A jelentése a fenti - kiindulva úgy járunk el, amint azt már ismertettük a (XIV) általános képletű vegyületek előállításánál. Azokat a (XX) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A jelentése az előzőekben meghatározottal azonos, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXI) általános képletű vegyületet egy (XXII) általános képletű vegyülettel - a képletekben R1, R2 és R4 a korábban megadott jelentésűek - 50 és 180 *C közötti hőmérsékleten, adott esetben nyomás alatt, tetszés szerint valamilyen oldószerben, például etanolban vagy butanolban, illetve anélkül, kondenzálunk. A (XXI) általános képletű vegyületeket - a képletben R1 és R4 az előzőekben megadott jelentésűek - egy (XXIII) általános képletű vegyület - a képletben R1 és R4 jelentése a fenti, R13 pedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - például tömény, vízmentes ecetsav és tömény sósav elegyében, 50 és 110 'C közötti hőmérsékleten kivitelezett hidrolízisével, dekarboxilezésével és dehidratálásával állíthatjuk elő. A (XXni) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R4 és R13 meghatározása az előző, előállíthatók olyan módon, hogy egy (XXIV) és egy (XXV) általános képletű vegyületet - a képletekben R1, R4 és R13 az előzőekben megadott jelentésűek, Z3 pedig halogénatomot jelent - valamilyen alkalmas bázis, például kálium-(terc-butilát) jelenlétében, megfelelő oldószerben, például etanolban, vagy kálium-karbonát jelenlétében acetonban, 30 és 80 'C közötti hőmérsékleten reagál tatunk. A (XXIV) általános képletű vegyületek - a képletben R1 és R4 az előzőekben megadott jelentésűek - ismert eljárásokkal, vagy ismert eljárások adaptálásával állíthatók elő. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a gyógyszerkészítésben használatos hordozóanyagokkal vagy bevonatot képező anyagokkal összedolgozva legalább egy (I) általános képletű hatóanyagot, vagy annak valamely gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazzák. Az orvosi gyakorlatban a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat alkalmazhatjuk parenterálisan, azaz az emésztőrendszer megkerülésével, például helyileg, ami elsősorban bizonyos gombás fertőzések kezelésére megfelelő, előnyösebb azonban a hatóanyagokat a végbélen keresztül, illetve még előnyösebb szájon át, azaz orálisan bejuttatni a szervezetbe. Az orális alkalmazásra megfelelő szilárd gyógyszerformák közé tartoznak a préselt tabletták, a pirulák, por és granulátum. Ezekben a szilárd gyógyszerkészítményekben egy vagy több hatóanyag legalább egy közömbös hígítószerrel, például keményítővel, szacharózzal vagy laktózzal van összekeverve. Ezenkívül a készítmények inert hígítószereken kívül rendszerint más adalékokat is tartalmazhatnak, ilyen például a sücosítőszerként használatos magnézium-sztearáL Orális alkalmazásra előállíthatunk folyékony gyógyszerformákat is, például a gyógyszerészeiben szokásos emulziót, oldatot, szuszpenziót vagy elixfrt, amelyek a gyógyszerkészítéshez általánosan alkalmazott közömbös hígítószereket, például vizet vagy paraffinolajat tartalmazhatnak. Az inert hígítószereken kívül a készítmények összetevői között adott esetben hatásjavító adalékok is találhatók, ilyenek például a nedvesítő- és szuszpendálószerek, az édesítőszerek, az ízjavító és illatanyagok, valamint a tartósítószerek. A találmány értelmében a hatóanyagot vagy hatóanyagokat hígító-, illetve kötőanyagokkal együtt, vagy azok nélkül, a szervezetben felszívódó anyagból, például zselatinból, készült kapszulába is tölthetjük orális alkalmazás céljából. A találmány szerint parenterális alkalmazásra steril készítményeket, így vizes, vizes és szerves oldószeres, illetve szerves oldószeres oldatokat, szuszpenziókat és emulziókat állíthatunk elő. Megfelelő szerves oldó-, illetve szuszpendálószerek például a propilénglikol, polietilénglikol, növényi olajok, így az olívaolaj, és az injekcióként beadható szerves észterek, így az etil-oleát. A gyógyszerkészítmények ezenkívül hatásfokozó szereket, például tartósító-, nedvesítő-, stabilizáló-, emulgáló- és diszpergálószereket is tartalmazhatnak. A készítmények csíramentesítését például a baktériumokat visszatartó szűrőn történő szűréssel, sterilizálószerek hozzáadásával, besugárzással vagy hevítéssel végezhetjük. Az is lehetséges, hogy a hatóanyagokat steril, szilárd készítmény formájában szereljük ki, amelyet közvetlenül a felhasználás előtt oldunk fel steril vízben vagy valamely más, steril injekciós folyadékban. A végbélen keresztül történő alkalmazáshoz - ismert módon - egy vagy több hatóanyagot vagy a megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható sókat tartalmazhó végbélkúpokat állítunk elő. A találmány vonatkozik továbbá mindazon külsőleg, helyi használatra szánt gyógyszerformák előállítására, amelyek a hatóanyagot vagy hatóanyagokat kívánt esetben más, fent részletezett gyógyszerészeti segédanya5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
