202842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HÍJ 202 842 B 8 szerként alkalmazhatunk például cidiklohexil-karbodiimidet, amellyel szobahőmérsékleten vagy akörüli hőmérsékleten, valamilyen alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban dolgozhatunk. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 egy olyan (IV) általános képletű, laklongyűrűből származtatható csoportot jelent, ahol Y2 jelentése karbonilcsoport, X jelentése viniléncsoport, és A jelentése megfelel a korábban megadottaknak, úgy járunk el, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 egy (IV) általános képletű, laktolgyűrűből származtatható csoportot jelent, vagyis Y2 jelentése hidroxi-metilén-csoport, szelektíven oxidáljuk. Az oxidáció történhet például ezüst-karbonáttal inert atmoszférában, sötétben; mangán(IV)-oxiddal; vagy valamilyen halogén-amiddal, illetve halogén-imiddel, így N-jód-szukcinimiddel, valamilyen tetraalkil-ammónium-halogenid, például tetraetil-ammónium-jodid vagy tetrabutil-ammónium-jodid jelenlétében. Azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítása, amelyek képletében R3 jelentése egy (III) általános képletű csoport, ahol Y1 hidroxi-metilén-csoportot, R3 pedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és A, valamint X a korábban megadott jelentésűéit, a találmány értelmében a megfelelő (I) általános képletű vegyüld - a képletben R3 egy olyan (IV) általános képletű csoportot jelent, ahol Y2 jelentése karbonilcsoport - laktongyűrűjének alkoholízisével történik. Az alkoholízist egy (X) általános képletű alkohollal - a képletben R12 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - végezzük, tipikus esetben visszacsepegő hűtő alatt forralva az elegyek Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, miszerint például egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 egy olyan (III) általános képletű csoportot jelent, ahol R3 jelentése hidrogénatom, egy megfelelő bázissal, ilyenek például az alkálifém-hidroxidok vagy -karbonátok, az alkáliföldfém-oxidok, az ammónia vagy különböző aminok, alkalmas oldószerben, alkálifém- vagy alkáliföldfémsók esetében előnyösen vízben, aminsók esetében pedig izopropil-alkoholban vagy vízben reagáltatunk. Az (I) általános képletű vegyületekből, amelyek képletében R3 egy olyan (III) általános képletű csoportot jelent, ahol Y1 jelentése hidrogénatom, sókat képezhetünk avégett, hogy így gyógyszerként hasznosítható hatóanyagot állítsunk elő, de sókat képezhetünk egy (I) általános képletű savból olyan céllal is, hogy a szakemberek körében jól ismert technikát alkalmazva kihasználjuk a sók, illetve a sav vízben, valamint szerves oldószerekben megmutatkozó oldhatósági különbségeit, és ilyen módon tisztítsuk a vegyületet. Az eredeti sav ismert módon, például valamilyen ásványi savval, így híg sósavval, vagy valamilyen szerves savval, így ecetsavval visszanyerhető a sóiból. A szakterület művelői számára világos, hogy az (I) általános képletű vegyületek ismert eljárások segítségével vagy azok adaptációjával a már em lített izomeijeikre választhatók szét. így például a diasztereomereket kromatográfiás eljárásokkal, azaz oldatból vagy gőzfázisból megfelelő adszorbensen végbemenő szelektív adszorpcióval, míg azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az enantiomerjeit, amelyek képletében R3 egy olyan (III) általános képletű csoportot jelent, ahol R5 jelentése hidrogénatom, valamilyen optikailag aktív bázissal sót képezve, majd a kapott diasztereomer sópárokat ismert módon, például alkalmas oldószerben frakcionált kristályosítással elkülönítve, választhatjuk szét Ez utóbbi esetben az elválasztást követően a sókat különkülön alakítjuk vissza a megfelelő enantiomer savakká. Az (V) általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal, vagy ismert eljárások adaptálásával állíthatjuk elő, amint azt később a hivatkozási példákban bemutatjuk. Az „ismert eljárás” kifejezés itt a leírásban olyan eljárásokra vonatkozik, amelyeket korábban már alkalmaztak vagy a szakirodalomban megtalálhatók. Az (V) általános képletű vegyületeket - a képletben A, R7 és X a korábban megadott jelentésűek - például egy (XI) általános képletű vegyület- a képletben A és X jelentése a fenti - és egy (XII) általános képletű vegyületből - R8 jelentése az előzőekben megadott - két ekvivalens erős bázis, például nátrium-hidrid és/vagy butil-lítium hatására, in situ keletkező dianion megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, -50 és 0 ‘C közötti hőmérsékleten történő reagáltatásával állíthatjuk elő. A (XI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A és X az előzőekben megadott jelentésűek, előállíthatjuk a) egy (XIII) általános képletű vegyület - a képletben A és X jelentése a korábban megadott- oxidációjával, amikor is a reakciókörülmények azonosak azzal, amelyeket korábban azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az oxidativ úton történő előállítása során ismertettünk, amelyek képletében Y1 karbonilcsoportot jelent; vagy b) egy (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben A és X jelentése a korábban megadott, Z2pedig halogénatomot jelent- például trialkil-ón-hidriddel, valamilyen alkalmas katalizátor, például tetrakisz(triaril-foszfin) -palládium(O) jelenlétében, megfelelő oldószerben, például toluolban, 0 és 40 *C közötti hőmérsékleten kivitelezett redukciójával. A (XIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A és X a korábban megadott jelentésűek, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben A, X és Z2 jelentése a fenti például nátrium-(tetrahidrido-borát)-tal, vagy előnyösen lítium -(tetrahidrido-borát)-tal, alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, 0 és 50 ’C közötti hőmérsékleten redukálunk. Egy (XIV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A, X és Z2 az előzőekben megadott jelentésűek, a megfelelő (XV) általános képletű vegyületből - a képletben A és X jelentése a fentiekben meghatározottal azonos - állíthatunk elő, ha azt tetszés szerint valamilyen oldószerben, például toluolban, vagy anélkül, 20 és 100 ”C közötti hőmérsékleten szulfinil-kloriddal reagáltatjuk. A (XV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A és X az előzőekben meghatározott jelentésűek, előállíthatok a megfelelő (XVI) általános képletű vegyület - a képletben A és X a korábban megadott jelentésű, R12 pedig 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - hidrolízisével, amit például tömény, vízmentes ecetsav és tömény sósav elegyével, 50 és 110 ‘C közötti hőmérsékleten végezhetünk. A (XVI) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése viniléncsoport, míg A és R12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
