202842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 202 842 B 6 1. táblázat folytatása Vegyület Koncentráció Gátlás (%) P 20 90 6,66 90 222 81 0,74 63 0,25 39 0,082 27 R 20 97 6,66 91 222 78 0,74 56 025 35 0,082 21 V 20 85 6,66 67 222 40 0,74 10 X 20 96 6,66 92 222 83 0,74 61 0,25 35 0,082 16 z 6,66 99 222 96 0,74 88 0,25 77 0,082 50 AB 6,66 66 222 41 0,74 20 AF 6,66 95 222 93 0,74 83 0,25 65 0,082 38 0,0274 15 AG 222 96 0,74 89 0,25 74 0,082 57 0,0274 15 AH 20,0 91 6,66 79 2,22 61 0,74 47 0,25 31 0,082 33 AI 6,66 92 222 81 0,74 62 025 38 0,082 16 Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint azokat a köztitermékeket, amelyek az (I) általános képletű vegyületek szintéziséhez szükségesek, ismert eljárásokkal vagy ismert eljárások adaptálásával állíthatjuk élű. Ilyen eljárásokat ismertetünk a leírás későbbi részében az előállítási, illetve a hivatkozási példákban. Adott esetben szükséges vagy előnyös lehet, ha a reakció inert atmoszférában megy végbe. A találmány szerint például azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése egy (III) általános képletű csoport, ahol Y1 hidroxi-metilén-csoportot jelent, A, R3 és X pedig az előzőekben megadott jelentésűek, egy (V) általános képletű vegyület - a képletben A és X jelentése a korábban megadott, és R2 jelentése egy (VI) általános képletű csoport, ahol R* 1-* szénatomos alkilcsoportot jelent - redukciójával állítjuk elő. A redukciót végezhetjük nátrium-(tetrahidrido-borát)-tal, előnyösen valamilyen rövidszénláncú alkoholban, például metanolban, előnyösen szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőfokon, például 0 *C közelében. A találmány lényeges elemét képezi azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek, valamint a belőlük képzett sóknak az előállítása, amelyek képletében R3 jelentése egy olyan (III) általános képletű csoport, ahol R3 hidrogénatomot jelent, míg A, Y1 és X az előzőekben megadott jelentésűek. Ez esetben úgy járunk el, hogy a megfelelő észtert, amelynek képletében R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ismert módon, például valamilyen alkalmas bázis vizes oldatával hidrolizáljuk, majd a reakcióelegyet adott esetben valamilyen savval megsavanyítva az elsődlegesen keletkezett sót savvá alakítjuk. így állíthatunk elő például alkálifémsókat, ha az észtert a megfelelő alkálifém-hidroxid vizes oldatával, előnyösen oldószerként, valamilyen rövid szénláncú alkoholt is alkalmazva reagáltatjuk. A találmány további lényeges elemét képezi azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítása, amelyek képletében R3 egy olyan (III) általános képletű csoportot jelent, ahol Y1 jelentése karbonilcsoport, A, R5 és X pedig a bevezetőben megadott jelentésűek, amikor is úgy járunk el, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, ahol Y1 jelentése hidroxi-metilén-csoport, oxidáljuk. Az oxidálást végezhetjük aktivált mangán(IV)-oxiddal, előnyösen szobahőmérsékleten, vagy ha X jelentése etiléncsoport, piridinium-(klór-kromát)tal. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek köréből azokat, amelyek képletében X etiléncsoportot jelent, A és R3 pedig a korábban megadott jelentésűek, a megfelelő (I) általános képletű vegyületekből, vagyis ahol X jelentése viniléncsoport, katalitikus hidrogénezéssel állítjuk elő. E célra megfelelőek a palládiumot tartalmazó katalizátorok, például a csontszenes palládium-katalizátor, a kalcium-karbonátra lecsapott palládium, vagy ezek keveréke. A találmány értelmében egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 egy (IV) általános képletű, laktongyűrűből származtatható csoportot jelent, ahol Y2 jelentése karbonilcsoport, A és X pedig az előzőekben megadott jelentésűek, a megfelelő (I) általános képletű vegyület - a képletben R3 jelentése egy olyan (III) általános képletű csoport, ahol Y1 hidroxi-metil-csoportot, R3 pedig hidrogénatomot jelent - ciklizálásával állíthatunk elő. Némelykor a ciklizáció spontán végbemegy, más esetben azonban kedvező hatású lehet a kiindulási vegyület melegítése, illetve hevítése, vagy szükség lehet kondenzálószer alkalmazására is. A hevítés egy kézenfekvő módja, ha megfelelő oldószert, például toluolt alkalmazunk, és a hőmérsékletet legfeljebb az elegy forráspontjáig emeljük. Adott esetben a reakciót valamilyen sav, például ecetsav nyomnyi mennyiségének hozzáadásával váltjuk ki. Kondenzáló5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
