202842. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

25

HU 202 842 B

26

200 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott barna olajat 50 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, a fehér szilárd anyagot félretesszük, és az éteres fázis bepárlásával (2S,4R,6S)-(E)-4-(terc-butil-dimtil-szililoxi)-6- -{2-[2-(4-fluor-feniI)-4-izopropil-l-oxo-l,2-dihidroziokinolin-3-iI]-eten-l-il)-2-metoxi-tetrahidro-2H-piránt kapunk viszkózus barna olajként

i) 12 g nyers (2S,4R,6S)-(E)-4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-6- {2-[2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-1 -oxo-1,2-dihidro-izokinolin-3-il] -eten-1 -il} -2-metoxi-tetrahidro-2H-piránnak jégecet, tetrahidrofurán és víz 3:2:2 tf. arányú, 1000 ml-nyi elegyével készült oldatát argongáz alatt 4 óra hosszat 70 'C-on keverjük. A kapott oldatot 200 ml dietil-éterrel hígítjuk, és 800 ml vízzel mossuk. A vizes fázist 2 x 150 ml dietil-éterrel extraháljuk, és az egyesített éteres kivonatokat 2 x 200 ml vízzel, 4 x 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen dietil-éter eluenssel flash-kromatografálással tisztítva (2R.4R.6S)- és (2S,4R,6S)-(E)-2,4-dihidroxi-6-{2-[2- -(4-fluor-fenil)~4-izopropil-1 -oxo-1,2-dihidroizokinolin-3-il]-eten-l-il}-tetrahidro-2H-pirán 1,9 g-nyi elegyét kapjuk fehér habként.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képlett! izokinolinnoszármazékok - a képletben

A jelentése egy (II) általános képlett! csoport ahol R1 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport és R2 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos) alkilcsoport vagy egy vagy két halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szenatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport;

X jelentése etilén- vagy viniléncsoport; és R3 jelentése vagy egy (III) általános képletű csoport, ahol

Y1 karbonil- vagy hidroxi-metilén-csoport,

R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

vagy egy (IV) általános képletű, lakton- vagy lakiolgyűrűből származtatható csoport, ahol Y* jelentése karbonil- vagy hidroxi-metilén-csoport -és bázisokkal alkotott gyógyszerészetileg elfogadható sóik - ha R5 jelentése hidrogénatom -, valamint izomerjeik és ezek elegyei előállítására, azzal jellemezve, hogy ha R3 egy olyan (III) általános képletű csoportot jelent, ahol Y1 jelentése hidorxi-metilén-csoport, A, R5 és X pedig a tárgyi körben megadott jelentésflek, akkor egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben A és X jelentése a fenti, R7 egy (VI) általános képletű csoportot szimbolizál, ahol R® jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - redukálunk; majd kívánt esetben

(i) ha az előállítandó vegyület képletében R3 egy olyan (III) általános képletű csoportot jelent, ahol R5 jelentése hidrogénatom, és A, Y1, valamint X a tárgyi körben

megadott jelentésűek - beleértve a sókat is -, akkor a megfelelő (I) általános képletű észtert, vagyis ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidrolizáljuk, és kívánt esetben az így kapott sót a reakcióelegy megsavanyításával a kívánt karbonsavvá - ahol R5 jelentése hidrogénatom - alakítjuk;

(ii) ha R3 egy olyan (III) általános képletű csoportot jelent, ahol Y1 jelentése karbonilcsoport, A, R5 és X pedig a tárgyi körben megadott jelentésűek, akkor a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y1 hidroxi-metUén-csoportot jelent, oxidáljuk;

(iii) ha X jelentése etiléncsoport és A, valamint R3 a tárgyi körben megadott jelentésűek, akkor a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X viniléncsoportot jelent, katalitikusán redukáljuk;

(iv) ha R3 egy olyan (IV) általános képletű, laktongyűrűből származtatható csoportot jelent, ahol Y2 jelentése karbonilcsoport, A és X pedig a tárgyi körben megadott jelentésűek, akkor egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 egy olyan (III) általános képletű csoport, ahol Y1 hidroxi-metilén-csoportot, R5 pedig hidrogénatomot jelent, ciklizálunk;

(v) ha R3 egy olyan (IV) általános képletű laktongyűrűb<Á származtatható csoportot jelent, ahol Y2 jelentése karbonilcsoport, továbbá X jelentése viniléncsoport, és A a tárgyi körben megadott jelentésű, akkor egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 egy olyan (IV) általános képletű, laktolgyűrűből származtatható csoportot jelent, ahol Y2 jelentése hidroxi-metilén-csoport, szelektíven oxidálunk;

(vi) ha R3 egy olyan (III) általános képletű csoportot jelent, ahol Y1 jelentése hidroxi-metilén-csoport, R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, A és X pedig a tárgyi körben megadott jelentésűek, akkor a megfelelő (I) általános képletű laktonszármazék - a képletben R3 egy olyan (IV) általános képletű csoportot jelent, ahol Y2 jelentése karbonilcsoport - laktongyűrűjét egy (X) általános képletű alkohollal - R12 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - alkoholízisnek alávetve felnyitjuk; és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű izokinolinon-származékot, ha a képletben R3 egy olyan (III) általános képletű csoportot jelent, ahol R5 jelentése hidrogénatom, továbbá A és X a tárgyi körben megadott jelentésűek, bázissal gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk, illetve kívánt esetben egy kapott izomerelegyet az egyes izomerekre szétválasztunk. (Elsőbbsége: 1989.01.26.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése E-térállású viniléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1989.01.26.)

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű eritro-izomerek előállítására, amelyek képletében R3 egy (III) általános képletű csoportot jelent, ahol Y1 jelentése hidroxi-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1989.01.26.)

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 egy (IV) általános képletű csoportot jelent, ahol a laktol- vagy laktongyűrű 4-helyzetű hidroxilcsoportja transz-állású a molekula többi részéhez viszonyítva, azzal jellemezve, hogy a megfelelő

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

14