202840. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triszubsztituált piridin-3-karbonsavak és savszármazékaik előállítására
1 HU 202 840 B 2 A találmány tárgya eljárás triszubsztituáltpiridin-3-karbonsavak és savszármazékaik előállítására. Intermedierként alkalmazható 3-fluor-2,6-dihidroxi-piridin-5-karbonsav-nitril előállítását ismerteti a 82 72 981 számú japán irat, amely nem tér ki azonban a szabad sav vagy alkoxi-karbonil-metil-származékai előállítására. Az ismert eljárás további hátránya, hogy kitermelése nagyon alacsony. A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű triszubsztituált piridin-3-karbonsavak és savszármazékaik előállítására, a képletben X, X’ és X” jelentése azonos vagy különböző, és lehet halogénatom, előnyösen fluor- vagy klóratom, R jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, előnyösen klóratom, valamint alkoxi-karbonil-metil-csoport, amely alkoxirészében metil- vagy etilcsoportot tartalmaz, oly módon, hogy a) az (I) általános képletű vegyületek közé tartozó 2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-karbonsav előállításához 5-amino-2,6-diklór-3-metil-piridint 2,6-diklór-3-metil-5-(5,3-dimetil-l-triazeno)-piridinné, majd hidrogén-fluoriddal 2,6-diklór-5-fluor-3-metil-piridinné alakítunk, a kapott terméket 2,6-diklór-5-fluor-3-(triklór-metil)-piridinné klórozzuk, és ezt kénsavval elszappanosítjuk, majd a savat kívánt esetben savkloriddá alakítjuk, ezt kívánt esetben dietil- vagy dimetil-etoxi-magnézium-malonáttal reagáltatjuk, elszappanosítjuk, és dekarboxilezzük, vagy b) egy (II) általános képletű vegyület, a képletben X, X’ és X” jelentése a fenti, malonsav-dimetil-észterrel vagy malonsav-dietil-észteirel reagáltatunk, a reakcióterméket parciálisán elszappanosítjuk és dekarboxilezzük. Az eljárás megvalósításához úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületet malonsav-dimetil-észterrel vagy malonsav-dietil-észterrel oldószerben, így metanolban, etanolban, benzolban, toluolban vagy ezek keverékében nátrium- vagy magnézium-alkoholát, előnyösen -metilát vagy -etilát jelenlétében -20 és+100 *C közötti, előnyösen-10 és +50 °C közötti hőmérsékleten, és mintegy 1-100 bar közötti, előnyösen 1-10 bar közötti nyomáson reagáltatjuk, és a reakcióterméket vízben vagy dimetil-szulfoxidban forralva, adott esetben katalizátor, így kénsav, metánszulfonsav, toluolszulfonsav, nátrium-klorid, lítium-klorid vagy lítium-jodid jelenlétében parciálisán elszappanosítjuk, és dekarboxilezzük. A 2,6-diklór-5-fluor-piridin-3-karbonsav előállítása során úgy járunk el, hogy az 5-amino-2,6-diklór-3-metil-piridint vizes sav, például sósav vagy kénsav jelenlétében -20 és +20 “C közötti, előnyösen -5 és +5 “C közötti hőmérsékleten és légköri nyomáson diazotáljuk, és dimetil-aminnal 2,6-diklór-3-metil-5-(3,5-dimetil-l-triazcno)-piridinné alakítjuk, ezt hidrogén-fluoriddal 80-160 ‘C közötti, előnyösen 110-150 °C közötti hőmérsékleten autoklávban 2,6-diklór-5-fluor-3-metil-piridinné bontjuk, amelyet mintegy 80-180 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 1-10 bar közötti nyomáson 2,6-diklór-5-fluor-3-triklór-metil-piridinné klórozunk, majd kénsavval 10-110 *C közötti, előnyösen 25- 100 °C közötti hőmérsékleten elszappanosítunk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók kiindulási anyagként gyógyászati hatású 4-oxo-l,8-naftiridin- - származékok előállítására. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg. 1. példa 2.6- Diklór-3-metil-5-(3,3-dimetil-l-triazeno)-piridin 43 g (0,24 mól) 5-amino-2,6-diklór-3-metil-piridint (Helv. Chim. Acta 59, 190, 1976) lassan 285 ml 18 tömeg%-os sósavval elegyítünk, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 17,2 g (0,25 mól) nátrium-nitrit 70 ml vízben felvett oldatát csepegtetjük hozzá, és 0 °C hőmérsékleten rövid ideig keverjük. A kapott diazóniumsó oldatot 0-3 °C hőmérsékleten 90 perc alatt 150 g nátrium-karbonát 400 ml vízben felvett oldatának, és 70 ml 40-50%-os dimetilamin oldatának elegyéhez csepegtetjük, és 0 °C hőmérsékleten keverjük. A csapadékot leszűrjük, vízzel jól átmossuk, és magas vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 49,3 g cím szerinti vegyületet kapunk (az elméleti 88%-a), amelynek olvadáspontja 91-95 °C. 2. példa 2.6- Diklór-5-fluor-3-metil-piridin 43,9 g (0,19 mól) 2,6-diklór-3-metil-5-(3,3-dimetil-l-lriazeno)-piridint 80 ml hidrogén-fluoridban 125— 135 °C hőmérsékleten autoklávban megbontunk. Desztilláció után gázkromatográfiásán 87%-os tisztaságú cím szerinti terméket kapunk, amely 12% 2- és/vagy 6-helyzetben fluorozott terméket tartalmaz. Kitermelés: 19 g, forráspont 81-95 *C/18 mbar. Olvadáspont: 39—41 *C. 3. példa 2.6- Diklór-5-fluor-3-(triklór-metil)-piridin 49,4 g (0,27 mól) 2,6-diklór-5-fluor-3-metil-piridint 120 °C hőmérsékleten összesen 20 órán keresztül klórozunk, amíg NMR-spektroszkópiásan alifás proton nem mutatható ki. A reakcióelegyet golyós-hűtős desztillációs berendezésben desztilláljuk. így 61,7 g (az elméleti 80,6%-a) cím szerinti terméket kapunk, amelynek forráspontja 130-150 "C (külső hőmérséklet)/0,4 mbar. Tömegspektrum: m/e 281 (M*), 246 (100%, M+-C1), 211(246-01), 176(211-0). 4. példa 2,6-Diklór-5-fluor-piridin-3-karbonsav 57 g (0,2 mól) 2,6-diklór-5-fluor-3-(triklór-metil)-piridint 53 ml 92%-os kénsavban oldunk, majd először 45 percen keresztül 25 °C hőmérsékleten, majd 3 órán keresztül 100 *C hőmérsékleten keverjük a hidrogén-klorid fejlődés befejeződéséig. A reakcióelegyet 24 g 50%-os kénsavval elegyítjük, és további 6 órán keresztül 100 *C hőmérsékleten melegítjük. Ezután lehűtjük, jégre öntjük, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 42 g (mintegy az elméleti 100%-a) nyersterméket kapunk, amelynek olvadáspontja 137-149 "C. Vízből történő átkristályosítás után a termék olvadáspontja 154-161 *C. Tömegpsektrum: m/e 209 (NT), 192 (M*-OH), 164 (192-CO), 129 (164-01), 94 (129-C1). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
