202828. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-diszubsztituált diaril-alkánkarbonsavamid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 HU 202 828 B 10 roxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-klorídos fázist híg sósavoldattal kirázzuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A metilén-kloridot elpárologtatjuk és a maradékot dioxán és éter elegyéből kristályosítjuk. 5 9,4 g (48%) N-metil-N-[2-(diizopropil-amino)-etil]--2,2-difeml-acetamid-hidrogén-kloridot kapunk. Olvadáspontja: 147,5 *C. 10. példa A fentiek szerint eljárva állítjuk el<5 az alábbi vegyületeket is. Ar R1 R2 n m R7 R8 Op.”C Ph H Me o 3 2-Bu 2-Bu olaj (bázis) Ph Me H o 3 iPr iPr 175 Ph H H 1 3 iPr iPr 182 Ph Me Me 0 2 iPr iPr 204 Ph, Bz H Me 0 2 iPr iPr 114 Ph, 2-OH H Me 0 2 iPr iPr 1% Ph H Et 0 2 iPr iPr 166 Ph H H 0 2 iPr iPr 182 Ph H H 0 2 Me iPr 130 Ph H H 0 2 Me tBu 141 Ph H H 0 2 Et iBu 56 (bázis) Ph H H 1 2 iPr iPr 149 Ph = fenil Me = metil iPr = izopropil Bz = benzil Et = etil tBu = terc-butil iBu = izobutil A. példa Tabletta előállítása Komponens mg/tabletta 1. találmány szerinti vegyület 2,0 2. mikrokristályos cellulóz 57,0 3. kalcium-hidrogén-foszfát 15,0 4. nátrium-keményító-glikolát 5,0 5. kolloidális szilícium-dioxid 0,25 6. magnézium-sztearát 0.75 80,0 mg Az 1. komponenst kb. 10 percen keresztül keverjük, a 2., 3., 4. és S. komponenssel. Ezután hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és a kapott elegyet kb. 5 percen keresztül keverjük, majd tablettává préseljük, amelyet 40 kívánt esetben bevonattal látunk el. B. példa Kapszula előállítása Komponens mg/kapszpla 1. találmány szerinti vegyület 2 2. laktóz 186 3. kukoricakeményítő 20 4. talkum 15 5. magnézium-sztearát 2 225 mg Az 1. komponenst a 2. és 3. komponenssel összekeverjük, majd őröljük. A kapott elegyet ezután összekeverjük a 4. és 5. komponenssel, és megfelelő méretű kapszulákba töltjük. Mint már említettük, az (I) általános képletű vegyültek gátló hatást fejtenek ki a húgyhólyag összehúzódására, fenti hatásuk abban nyilvánul meg, hogy gátolják a húgyhólyagon a kontraktilis hatásokat. A fenti tulajdonságok következtében a (II) általános képletű vegyületek a húgyhólyag betegségei, például hiperreflexia, kényszerű vizelés, vizeletvisszatartási képtelenség, instabil M. pubovesicalis, hiperaktív M. pubovesicalis, bevizelés, cisztitsz és M. pubovesicalis-sphincter izomkoordinációs zavar kezelésére alkal-45 50 55 60 65 mazhatók. A (II) általános képletű vegyületek farmakológiái aktivitását az alábbiakban ismertetjük. A (II) általános képletű vegyületek közül többnek vizsgáltuk elektromosan stimulált húgyhólyag-csíkokra kifejtett gátlóhatását. A leghatásosabb vegyületek aktivitását az I. táblázatban tüntetjük fel. A fenti táblázatban ismertetjük összehasonlításként a kereskedelmi forgalomban lévő gyógyszerek hatóanyagainak, az atropinnak, terodilinnek és oxibutininnek hatását is. A húgyhólyagra kifejtett hatásokat más szervekre kifejtett lehetséges hatásokkal is kiegészítettük. Az eredmények világosan mutatják, hogy a (II) általános képletű vegyületek sokkal szelektívebben hatnak a húgyhólyagra, mint az egyéb szervrendszerekre, különösen a nyálmirigyekre. Az antikolinerg hatást és az elektromosan indukált kontrakcióra kifejtett gátlóhatást (amelynek kb. 50%-a kolinerg-mediált) húgyhólyagon nyúlból és emberből izolált hólyagcsíkokon vizsgáljuk. Antagonistaként karbakolt használunk, amelyet a szervfürdőhöz kumulálván adunk. Az elektromosan indukált kontrakciók maximális értéken aluliak és hosszú időn keresztül reprodukálhatóak. A módszereket részletesen K. - E. Andersson ismerteti [Scand, J. Urol. Nephrol. Suppl. 87, 13-20(1984)]. Az (I) általános képletű vegyületek hatását referencia véredényként nyúlból izolált májkapuéren, elektromosan indukált, szubmaximális kontrakciókat alkalmazva vizsgáljuk M. E. Holman és munkatársai módszere szerint [J. Physiol. 166,111-132 (1968)]. A szívre kifejtett hatást nyúlból izolált papilláris izmon vizsgáljuk, amelyet szubmaximális frekvenciával elektromosan stimulálunk. Az összehúzódás amplitúdóját mérjük. A módszert részletesen, nyúlra alkalmazva J. G. Dobson és munkatársai ismertetik [Ama-. J. Physiol. 227. 1452-1457 (1974)]. A pupillatágító hatás vizsgálatára albino egereket használunk. A vizsgálandó anyagokat különböző dózisokban intravénásán adagoljuk, és a pupilla átmérőjét a 6
