202828. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-diszubsztituált diaril-alkánkarbonsavamid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 HU 202 828 B 12 hatás megszűnéséig 10 percenként mikroszkóppal mérjük. A módszert részletesen de Jongh és munkatársai ismertetik [Arch. Intem. Pharmacodyn. 103, 100-106 (1955)]. Az emberi nyálmirigyek a fenti mirigyek daganatainak kezelésére operáción átesett betegektől származnak. A muszkarmos receptorok jelzésére radioligandumként QNB-t használunk. A módszert részletesen S. Balra és munkatársai ismertetik [Psychopharmacology 5 90,1-4)1986)]. I. táblázat Vegyület ljEl.stím. nyúl húgyhólyag ICsoOlM) Karhakollal stim. nyúl húgyhólyag Kd(mM) El.stim. papillaris izom, %-os gátlás 1 pM-ban Pupillatágító hatás, %-os tágulás l.v. 1 mg/kg dózis esetén El. stim. májk apuér %-os gátlás 1 pM-ban Szelektivitási faktor humán húgyhólyagra, humán nyálmiriggyel összehasonlítva!) Atropin 0,003 0,002 5 524 20 30 Terodilin 14,5 0,22 14 1 4 93 Oxibu tinin 2,9 0,006 3 95 6 340 8. példa szerinti 5,3 0,11 0 11 10 6 3. példa szerinti 8,5 0,06 8 2 10 6 4. példa szerinti 35,2 0,55 9 0 4 5 6. példa szerinti 25,7 2.90 0 0 4 2 1) A kontrakciós válasznak csak kb. felét mediálják a kolinerg idegek 2) A szelektivitási faktor a vegyület gátló koncentrációinak hányadosa izolált humán húgyhólyagon és humán nyálmirigyen. Minél kisebb ez az érték, annál nagyobb a humán húgyhólyaggal szembeni szelektivitás. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a (II) általános képletű vegyületek - a képletben Ar jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy benzilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R6 jelentése -NR7R8 általános képletű csoport, ahol R7 és Rg jelentése azonosan vagy eltérően rövid szénláncú alkilcsoport, mimellett legalább az egyik alkilcsoport elágazó szénláncú, és a két alkilcsoport szénatomjainak száma összesen legalább 4, n értéke 0 vagy l,és m értéke 2 vagy 3-és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (III) általános képiéül vegyílletet - a képletben Ar, R1 és n jelentése a tárgyi körben megadott és p jelentése hidroxilcsoport -egy (VIIT) általános képletű aminnal - a képletben R2, R‘ és m jelentése a tárgyi körben megadott -reagál tatunk, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Ar, R1 és n jelentése a tárgyi körben megadott és q jelentése karbonil-aktiváló csoport, előnyösen klór- brómatom, anhidrid, aszimmetrikus anhidrid, karbodiimidekkel, karbonil-diimidadazolokkal, acetoxiacetilénnel képzett származék, lakion, alkilvagy aril-észter -egy (VIII’) általános képletű aminnal - a képletben R2 és R6 és m jelentése a tárgyi körben megadott - 30 rcagáltatunk, vagy c) egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben Ar, R1, R2, n és m jelentése a tárgyi körben megadott és 35 r jelentése p-toluolszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-, metán szül fonil-oxi-csoport, klór- vagy brómatom -egy (IX’) általános képletű aminnal - a képletben R7 és R8 jelentése a tárgyi körben megadott - 40 reagáltatunk, vagy d) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ar, R1 és R2 és n jelentése a tárgyi körben megadottegy (X’) általános képletű aminnal - a képletben 45 R7, R8 és m jelentése a tárgyi kikben megadott és s jelentése p-toluolszulfonil-oxi-, benzol-szulfonil-oxi-, metánszulfonil-oxi-csöpört vagy klórvagy brómatom - reagáltatunk, 50 vagy e) Az R1 jelyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására egy (X’) általános képletű vegyületet - a képletben Ar, R2, R6, m és n jelentése a tárgyi körben megadott 55 és L jelentése távozó csoport, előnyösen halogénatomegy 1-4 szénatomos alkanollal reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (II) általános képletű ve-60 gyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében mindkét Ar jelentése adott esetben hidroxil-cso-7
