202828. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-diszubsztituált diaril-alkánkarbonsavamid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 202 828 B 8 elegyet 6 x 105 Pa nyomáson 20 órán keresztül hidrolizáljuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az oldatot 40 'C-on bepároljuk. A maradékként kapott olajat desztilláljuk. Forráspont: 70 ‘C/l,03 x 102 Pa. 60 g (60%) 3-(N,N-diizopropil-amino)-propil-amint kapunk. 6,9 g (30 mmól) 2,2-difenil-acetil-klorid 50 ml metilén-kloriddal készült elegyét 0 ‘C-on lassan hozzáadjuk 93 g (60 mmól) fenti diamin 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához. Az oldatot 20 ’C-on 8 órán keresztül keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml 2 mól/1 koncentrációjú sósavoldatban oldjuk. Az oldatot éterrel mossuk, majd metilén-kloriddal háromszor mossuk és bepároljuk. A terméket butanonból kristályosítjuk. 7,5 g (50%) N-[3-(diizopropil-amino)-propil]-2,2- difenil-acetamid-hidrogén-kloridot kapunk. Olvadáspontja: 182 *C. 6. példa N-Metil-N-{3-[N-metil-N-(terc-butil)-anúno]-propil'}-2,2-difenil-acetamid-hidrogén-klorid előállítása 4,0 g (25 mmól) l-[N-metiI-N-(terc-butil)-amino]-3- -(metil-amino)-propán (amelyet az 5. példa szerint állítunk elő) 50 ml, 4,8 g (35 mmól) 110 ‘C-on szárított kálium-karbonátot tartalmazó vízmentes acetonnal készült oldatához 0 *C-on 5,8 g (25 mmól) 23-difenil-acetil-kloridot adunk. Az elegyet 0,5 órán keresztül keverjük, majd 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szervetlen sókat leszűrjük és az oldatot bepároljuk. A visszamaradó olajat 5 mól/1 koncentrációjú sósavoldatban oldjuk és éterrel mossuk. A savas, vizes oldatot metilén-kloriddal extraháljuk és bcpároljuk. A visszamaradó olajat acélon és éter elegyéből kristályosítjuk. 83 g (85%) N-metil-N- {3-[N-metil-N-(terc-butil)-amino]-propilj-2,2-difenil-acetamid-hidrogén-kloridot kapunk. Olvadáspontja: 170 *C. 7. példa N-[2-(Diizopropil-amino)-etil]-2-fenil-2-(2-hidroxi-fenilj-acetamid-hidrogén-klorid előállítása 40 g (263 mmól) mandulasavat és 28 g (300 mmól) fenolt 60 ml 70%-os kénsavoldatban, gőzfürdőn 20 percen keresztül melegítünk. Az oldatot jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot híg nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A terméket etanolból kétszer átkristályosítjuk. 23,2 g (44%) 3-fenil-2(3H)-benzofuranont kapunk. 33 g (15 mmól) 2-(N,N-diizopropil-amino)-etil- - amin 25 ml sósavval készült oldatához 4,2 g (20 mmól) fenti lakton 25 ml kloroformmal készült oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot butanonból kristályosítjuk. 5,7 g (94%) N-[2-(diizopropil-amino)-etil]-2-fenil-2-(2-hidroxi-fenil)-acetamid-hidrogén-kloridot kapunk. Olvadáspontja: 181 *C. 8. példa N~[2-(Diizopropil-amino)-etil]-22-difenil-acetamid előállítása a) eljárás 21 g (0,1 mól) difenil-acetamidot és 4 g (0,1 mól) nátrium-amidot 250 ml toluolban 6 órán keresztül, nitrogénáramban visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az elcgyhez lassan hozzáadunk 16,3 g (0,1 mól) N,N-diizopropil-amino-etil-kloridot, és a reakcióelegyet 1 éjszakán keresztül továbbmelegítjük. A lehűtött reakcióelegyet híg sósavoldattal extraháljuk. A vizes oldatot híg nátrium-hidroxid-oldattal mcglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A terméket szilikagélen, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást hexán és éter 1 : 5 térfogatarányú elegyével végezzük. A vegyületet éteres hidrogén-kloriddal kicsapjuk, majd a hidrogén-klorid-sót butanonból kristályosítjuk. 14,9 g (30%) N-[2-(diizopropil-amino)-etil]-2,2-difenil-acetamidot kapunk. Olvadáspontja: 182 ‘C. b) eljárás 31,8 g (0,15 mól) difenil-ecetsavat és 19,6 g (0,12 mól) N-[2-(diizopropil-amino)-etil]-amint 150 ‘C-on 16 órán keresztül melegítünk, és a vizet folyamatosan kidesztilláljuk. A reakcióelegyet hűlni hagyjuk, és erőteljes keverés közben 100 ml metilén-klorid és 200 ml 1 mól/1 koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldat elegyében oldjuk. A metilén-kloridos fázist kétszer 50 ml vízzel mossuk és sósavval kirázzuk, a sóoldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A metilén-kloridot elpárologtatjuk és a maradékot butanonból kristályosítjuk. 30,5 g (68%) N-[2-(diizopropil-amino)-etil]-23-difenil-acetamidot kapunk. Olvadáspontja: 182 ‘C. 9. példa a) N-(2 -Hidroxi-etil)-N-metil-2 2 -difenil-acetamid előállítása 9 g (0,12 mól) N-metil-amino-etanol és 17 g (0,12 mól) kálium-karbonát elegyéhez 100 ml acetonban 25 g (0,11 mól) 23-difenil-acetil-kloridot adunk. Az elegyet 0,5 órán keresztül keveijük, majd 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük és szűrjük. A sót háromszor 125 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat bepároljuk. 26 g (88%) N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-23-difenil-acetamidot kapunk. Olvadáspontja: 144 ‘C. b) N-(2-Klór-etiÍ)-N-metil-2,2-difenil-acetamid előállítása 26 g (0,1 mól) N-(2-hidroxi-clil)-N-metil-23-difenil-acetamid 25 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0 *C-on lassan hozzáadunk 24 g (03 mól) tionil-kloridot Az oldatot 0,5 órán keresztül keverjük, majd 2 órán keresztül 50 *C-on melegítjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 35 ml toluolban oldjuk, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot hexánnal mossuk, és további tisztítás nélkül felhasználjuk. c) N-Metil-N-[2-(diizopropil-amino)-etil]-22-difenil-acetamid-hidrogén-kbrid előállítása 15 g (0,05 mól) N-(2-klór-etil)-N-metil-23-difenil-acetamid, 50 ml etanol és 15 g (0,15 mól) diizopropil-amin elegyét bombacsőben 120 ‘C-on 48 órán keresztül melegítjük. Lehűtés után az amin feleslegét elpárologtatjuk. A maradékot híg sósav és éter elegyével kirázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, híg nátrium-hid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
