202828. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-diszubsztituált diaril-alkánkarbonsavamid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 828 B 2 A találmány tárgya eljárás új N,N-diszubsztituált diaril-alkánkarbónsavamid-származékok előállítására, amelyek gyógyszerkészítmények hatóanyagaként vizeletvisszatartási képtelenség kezelésére alkalmazhatók. Közelebbről, a fenti vegyületek a húgyhólyag simaizomműködésében fellépő változásokkal vagy szenzoros és motoros beidegződésével kapcsolatos hugyhólyagrendcllcnességek kezelésére használhatók, A vizeletvisszatartási képtelenség, közelebbről a vizelési kényszer kezelésére a klinikai gyakorlatban két vegyületet, terodilint [N-(terc-butil)-3,3-difenil-l-metil-propilamint] és oxibutinint [2-cildohexil-2-hidroxi-2-fenil-ecetsav-4-(dietil-amino)-2-butinil-észtert] használnak. Mindkét ismert vegyidet antikolinerg hatással rendelkezik, és azon képességük mellett, hogy hugyhólyagsimaizom-relaxáló hatásuk és vizeletvisszatartási hatásuk van, más hagyományos antikolinerg tulajdonságokkal is rendelkeznek, amelyek például a bolygóideg blokkolásával a szívfrekvencia növekedésében (tachikardia), a nyál- és hörgőszekréció gátlásában, a szem alkalmazkodásának gátlásában, stb. nyilvánul meg. Az antikolinerg vagy antimuszkarin hatóanyagok mindegyikének fő hatásai minőségileg hasonlóak a csoport legjobban ismert tagjának, az atropinnak hatásaihoz, így az atropin-szerű, vagy atropinos kifejezések egyaránt alkalmazhatók ezekre a vegyületekre. A 2 009 144 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek hasonló szerkezetű vegyületeket, amelyek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek, és „értékük megközelíti az atropint”, a leírásban nincs értelmezve, ezért véleményünk szerint azt jelenti, hogy a vegyületek ezen csoportja ugyanazon betegségek kezelésére használható, mint az atropin, azaz a gyomor-bél-rendszer görcsös összehúzódása, duodenum-fekély, hiperszekréció, hiperhidrózis, bradikardia és Parkinson-kór kezelésére. Azonban tudomásunk szerint senki nem javasolta a fenti szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek alkalmazását húgyhólyag-rendellenességek kezelésére. Ugyanez érvényes a 2 333 501, 2 340 724 és 2 421 891 számú francia szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületekre is. A 2 333 501 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekről megállapítják, hogy görcsoldó és agrsszióellenes hatással rendelkeznek. A 2 340 724 számú francia szabadalmi leírásból ismert vegyületek antiaritmiás tulajdonságúnk, míg a 2 421 891 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek légzőrendszeri betegségek kezelésére liasználható. Az 1 574 046 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek szerkezetileg hasonlóak a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekhez, viszont gyógyászati hatásuk teljesen különböző, mivel az ismert vegyületek tachycardia és szívritmus-szabálytalanságok kezelésére alkalmazhatók, míg a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ilyen hatással nem, vagy csak elhanyagolható mértékben rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek a húgyhólyag rendellenességeinek kezelésére alkalmazhatók. A fenti vegyületek lényegében szelektív hatást fejtenek ki a húgyhólyagra, és minimális egyéb antikolinerg mellékhatással rendelkeznek. Azt tapasztaltuk, hogy a fenti vegyületek lényegében nem befolyásolják a szív-funkciót, a nyálelválasztást és a szem alkalmazkodását. A fenti vegyületek a (II) általános képlettel jellemezhetők, a képletben Ar jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy benzilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R2 tuSv hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R6 jelentése -NR’R8 általános képletű csoport, ahol R7 és R8 jelentése azonos vagy eltérőöl 1-4 szénatomos alkilcsoport, mimellett legalább az egyik alkilcsoport elágazó szénláncú, és a két alkilcsoport szénatomjainak száma összesen legalább 4, n értéke 0 vagy 1, és m értéke 2 vagy 3. A találmány szerinti hatással a (II) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, és optikai izomerek lehetséges volta esetén a racém elegyek és az egyes izomerek is rendelkeznek. A (II) általános képlet az izomereket és racém elegyeiket is magában foglalja. R1 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport R7 és R8 közül legalább egyik elágazó szénláncú alkilcsoport, így izopropil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport. Árjelentése előnyösen szubsztituálatlan fenilcsoport és n értéke 0. A (II) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal sókat képezhetnek, ezek a savak szervetlen vagy szerves savak lehetnek. A találmány szerinti hatással mind a szabad bázis, mind a só formájában lévő (II) általános képletű vegyületek rendelkeznek. A savaddíciós sókra példaként a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, hidrogén-fumarátot, metánszulfonátot és a hasonló sókat említjük. Különösen előnyösek az alábbi vegyületek: N-metil-N- {3- [N-(terc-butil)-N-metil-amino] -propil} - -2,2-difenil-acetamid, N-metil-N-[3-(diizopropil-amino)-propil]-2,2-difenil-acetamid, N-metil-N-[2-(diizopropil-amino)-etil]-2,2-difenil-acetamid, N-metil-N-(3-[di(szek-butil)-amino]-propil}-2,2-di-fenil-acetamid, N-[2-(diizopropil-amino)-etil]-2,2-difenil-acetainid, N-meül-N-[2-(diizopropil-amino)-ctil]-2-melil-2,2--difenil-acelamid. A (II) általános képletű vegyületeket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy egy karbonsavat vagy annak reakcióképes származékát - például halogenidjét, anhidridjét vagy laktonját - amino-vcgyülettel - például amino-alkohollal, amino-alkil-lialogeniddel, szekunder aminnal, primer aminnal vagy amino-nitrillel - reagáltatunk. A kiindulási vegyületek többsége kereskedelmi forgalomban kapható, vagy irodalomból ismert eljárásokkal előállítható. A (II) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben Ar, R1 és n jelentése a fent megadott és p jelentése hidroxilcsoport - egy (VIIT) általános képletű aminnal - a képletben 5 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
