202828. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N,N-diszubsztituált diaril-alkánkarbonsavamid-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 202 828 B 4 R2, R# és m jelentése a fent megadott -reagál tatunk, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyilletet - a képletben Ar, R1 és n jelentése a fent megadott és q jelentése karbonil-aktiváló csoport, például klór-, brómatom, anhidrid, aszimmetrikus anhidrid, karbodiimidekkel, karbonil-diimidazolokkal, acetoxi-acetilénnel képzett származék, vagy lakton, vagy alkil- agy aril-észter - egy (Vin’) általános képletű aminnal - a képletben R2, R6 és m jelentése a fent megadott - reagál tatunk, vagy c) egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben Ar, R1, R2, n és m jelentése a fent megadott és r jelentése p-toluolszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-, metónszulfonil-oxi-csoport, klór- vagy brómatom -egy (IX’) általános képletű aminnal - a képletben R7 és R* jelentése a fent megadott - reagál tatunk, vagy d) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Ar, R1, R2 és n jelentése a fent megadott -egy (X’) általános képletű vegyülettel - a képletben R7, R* és m jelentése a fent megadott és s jelentése p-toluolszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-, metánszulfonil-oxi-csoport, klór- vagy brómatom - reagáltatunk, vagy e) az R1 helyén 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben Ar, R2, R6, m és n jelentése a fent megadott és L jelentése távozó csoport, előnyösen halogénatomegy 1-4 szénatomos alkohollal reagáltatunk. A (II) általános képletű vegyületek a humán- és állatgyógyászat területén alkalmazhatók olyan hugyhólyag-rendellenességek kezelésére, amelyek a húgyhólyag simaizom-működésében bekövetkezett változásokkal, vagy szenzoros vagy motoros beidegződésével kapcsolatosak, úgy, hogy a (II) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatiig elfogadható sóját hatásos, nemtoxikus mennyiségben adagoljuk a kezelendő alanynak. A (II) általános képletű vegyületeket orálisan, szublinguálisan, transzdermálisan, rektálisan, parenterálisan, intravezikálisan, inhalálással, belélegeztetéssel vagy intranazálisan adagolhatjuk, rendszerint gyógyászati készítmények formájában. A gyógyászati készítményeket szokásos módon állíthatjuk elő, a hatóanyag gyógyászatiig elfogadható hordozóanyagokkal való összekeverésével. A gyógyászati készítményeket előnyösen egységdózis formává alakítjuk, minden egyes dózis kb. 0,05- 500 mg, még általánosabban 5-300 mg hatóanyagot tartalmazhat. Egységdózis forma aitt olyan fizikaiig elkülönülő egységeket értünk, amelyek alkalmasak az előírt adag egységes beadására, miden egyes egység a kívánt gyógyászati hatás kiváltósára szükséges, meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, a szükséges gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverve. A (II) általános képletű hatóanyagok széles dózistartományban hatásosak. A napi dózis például rendszerint kb. 0,001-50 mg/testtömeg kg lehet Felnőtt ember kezelésére a dózis 0,002-10 mg/kg lehet egyetlen adagban, vagy több részre osztva. A fenti vegyületek várhatóan a húgyhólyagba becsepegtetve is hatásosak 0,0005-1 mg/kg dózisban. A ténylegesen beadott dózist azonban miden egyes esetben az orvos határozza meg, a kezelendő betegségtől, az alkalmazás választott módjától, a páciens korától, testtömegétől, a hatóanyagra adott válaszától, a sz imp tómák súlyosságától függően, ezért a fent említett dózisok csak tájékoztató jellegűek, a korlátozás szándéka nélkül. A leírásban gyógyászati készítmények és gyógyászatiig elfogadható kifejezés alatt mid a humán, mind az állatgyógyászat területén használható készítményeket és komponenseket értünk. A találmány a fentiek szerint hatóanyagként egy (II) általános képletű vegyület vagy gyógyászatiig elfogadható sója vagy hidrátja hatásos mennyiségét és gyógyászatiig elfogadható hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik, amelyek a fent említett típusú húgyúti betegségek kezelésére használhatók. A fenti gyógyászati készítményeket a fentiekben ismertetett módon állíthatjuk elő. A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal ismertetjük. Az 1-10. példák szerint előállított vegyületek szerkezetét NMR-spektrumuk és elcmanalízis-eredményeik megerősítik. Az NMR-adatokat Bruker AC 250 készülék segítségével mérjük. Az olvadáspontokat Mettler FP készülékkel határozzuk meg. 1. példa N-[2-(Diizopropil-amino)-etil]-23-difenil-propionamid-hidrogén-klorid előállítása 154.2 g (1,1 mól) hexametilén-tetrami 600 ml kloroformmal készült, visszafolyató hűtő alatt forralt oldatához cseppenként hozzáadjuk 200,2 g (1,0 mól) előzőleg bázis formába alakított N,N-diizopropil-amino-etil-klorid-hidrogén-klorid oldatát. Kb. 10 perc múlva kristályok képződnek. Az elegyet2 órán keresztül visszafolyató hűtő aitt forraljuk, jeges fürdőn lehűtjük, és a kivált kristályokat összegyűjtjük és szárítjuk. A kristályos hexametilén-tetrami-komplexet 600 ml etanolhoz adjuk. A pH-t tömény sósavoldattal 2-ie állítjuk. Az oldatot 60 *C-on 1 órán keresztül melegítjük. A maradék oldatot szárazra pároljuk és etanollal extraháljuk. Az etanolt elpárologtatjuk, a száraz maradékot híg nátrium-hidroxid-oldattal bázis formába alakítjuk és éterrel extraháljuk. Az étert elpárologtatjuk és a maradék oijat desztilláljuk. Forráspont: 96 ’C/1,03 x 103 Pa 106,4 g (74%) 2-[N,N-(diizopropil-amino)-etil]-amint kapunk. 4,9 g (20 mmól) 2,3-difenil-propionil-kloridot 25 ml metilén-kloridban oldunk, és cseppenként hozzáadjuk 8,7 g (40 mmól) fenti N,N-diizopropil-amino-etil-amin oldatához. Az elegyet 20 *C-on 12 órán keresztül keverjük és az amin feleslegét Mg sósavoldatos mosással eltávolítjuk. A metilén-kloridos fázist bepároljuk és a maradékot dioxán és éter elegyéből kristályosítjuk. 6.2 g (80%) cím szerinti N-[2-(diizopropil-amino)-etil]-2,3-difenil-propionamid-hidiogén-kloridot kapunk. Olvadáspontja- 130 *C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
