202825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-butil-amin és optikai izomerjeinek előállítására
1 HU 202 825 B 2 A találmány tárgya eljárás racém és optaikailag aktív 2-(3,4dimetoxi-fenil)-3-mctil-butiI-amin előállítására 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-butironitrilből kiindulva katalitikus redukcióval és a kapott racém amin RJUborkősavval, vagy 0,0-dibenzoil-R,R-borkősavval történő reszolválásával. A 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-butil-amin és optikai izomeijei az irodalomból nem ismertek. Előállításukat indokolja, hogy az optikai antipódok reszolválószerként alkalmazhatóak királis szubsztituált-fenil- - ecetsavak enantiomerjeinek elválasztásában. Az eljárás kiinduló anyaga, a 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil- -butironitril, nagyipari méretben gyártott intermedicrje a Verapamil márkanevű gyógyszernek. Előállítása így ismert. Munkánk során azt találtuk, hogy a 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-butironitril ammóniával telített poláros oldószerben, hidrogénatmoszférában Raney-nikkel katalizátorral jó hatásfokkal redukálható racém 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-butil-aminná (továbbiakban: amin). Megállapítottuk, hogy a redukciót legjobb hatásfokkal 5,88 . 10* Pa - 1,76 . 10s Pa közötti nyomáson 50-90 'C közötti hőmérsékleten valósíthatjuk meg és a terméket a katalizátor eltávolítása után bepárlással és extrakcióval nyerhetjük ki és frakcionált desztillációval tisztítva 98% feletti tisztaságban kapjuk meg. Előre nem volt várható és ezért újszerű az a felismerésünk, miszerint a fenti módon előállított racém amin poláros oldószerben R,R-borkősavval és 0,0-dibenzoil-R,R-borkősavvai is jól kristályosodó diasztereomer sót képez és így enantiomerjeire bontható. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az alkalmazott körülmények között R,R-borkősavval az amin (-)-izomerje, míg 0,0-dibenzoil-R,R-borkősavval mindig az amin (+)-izomeije kristályosodik. Ez azzal az előnynyel jár, hogy a két reszolválószer felváltva történő alkalmazásával a racém amin mindkét optikai izomerjét egyszerű módon, optikailag tisztán tudjuk előállítani. A találmány tárgyát képezi az a felismerésünk is, miszerint kívánt esetben a (+)-amin izomer optikai tisztaságát 0,0-dibenzoil-R,R-borkősavval történő ismételt reszolválással növelhetjük, míg a (-)-amin optikai tisztaságát R,R-borkősawal történő ismételt reszolválással növelhetjük. Az amin izomerek optikai tisztaságát kívánt esetben a megfelelő diasztereomer sók poláros oldószerből való átkristályosításával is növelhetjük. Az amin enantiomcrcket a diasztereomer sókból és a sóképzések szűrletéből alkáli-hidroxiddal szabadíthatjuk fel és extrakcióval és desztillációval izolálhatjuk. A találmány szerint tehát úgy járunk el, hogy a 2- -(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-butironitrilt ammóniával telített 1-5 szénatomszámú alkanolban Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 50-90 *C közötti, célszerűen 70 *C hőmérsékleten 4,9.105-1,76.106 Pa, előnyösen 7,84.105 Pa - 9,8.105 Pa nyomáson, hidrogénatmoszférában redukáljuk, majd a katalizátort szűréssel elkülönítjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot vizes sósavban oldjuk, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk, a vizes oldatot alkáli-hidroxiddal meglúgosítjuk és ismét extraháljuk vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel. Ezt a szerves oldószeres oldatot bepároljuk és a bepárlási maradékot csökkentett nyomáson frakcionáljuk. Az így kapott racém amint poláros oldószerben, előnyösen víz és 1-5 szénatomszámú alkanol elegyében hidroklorid sója formájában oldjuk és R,R-borkősav-mononátriumsó, vagy 0,0-dibenzoü-RJR-borkősav-mononátriumsó poláros oldószerrel, előnyösen vízzel és/vagy 1-5 szénatomszámú alkanollal készült szuszpenzióját adjuk hozzá. A kivált diasztereomer sót szűréssel elkülönítjük és a sókból, a reszolvá'ásnál használt oldószerből történő átkristályosítás után, . agy anélkül alkáli-hidroxiddal szabadítjuk el az optikailag aktív amint, amit vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extrahálva és a szerves oldószeres oldatot bepárolva izolálunk. De eljárhatunk úgy is, hogy a racém amint és az RJl-borkősavat vagy 0,0-dibenzoil-RJR-borkősavat 1-5 szénatomos alkanolban reagáltatjuk, majd vizet adunk hozzá és a kristályos sót szűréssel különítjük el. A diasztereomer sóképzések szűrlete R,R-borkősav használatakor a (+)-amint, 0,0-dibenzoil-RJt-borkősav alkalmazásakor pedig a (-)-amint tartalmazza, amiket az oldat bepárlása után lúgosítással és vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extrahálva nyerünk ki. A (+)- és (-)-amin izomereket kívánt esetben enantiomer tartalmukkal ekvivalens mennyiségű, vagy annál kevesebb reszolválószerrel az első sóképzéssel azonos körülmények között újrareszolválva tisztítjuk. Az újrareszolváláshoz a (+)-izomer esetén 0,0-dibenzoil-RJl-borkősavat használunk és mennyiségét a (+)-amin tartalomra számítjuk, a (-)-amin esetében pedig R,R-borkősavat alkalmazunk és ennek mennyiségét az amin (-)-izomer tartalma alapján határozzuk meg. Ily módon egyszeri, vagy többszöri újrareszolválással optikailag tiszta amin enantiomereket állítunk elő. Az eljárást az alábbi példákon mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kört a közölt példákra korlátoznánk: 1. példa 500 cm3 gázterű, nyomásálló, saválló acélból készült hidrogénező készülékbe bemérünk 50 g 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-butironitrilt, 180 ml ammóniával telített etilalkoholt és 11,0 g Raney nikkel (10%, H20) katalizátort. A hidiogénezést 70 *C-on végezzük, a készüléket hidrogénnel 9,8.10® Pa nyomásra töltjük fel. Amikor a nyomás 7,84 . 10s Pa-ra csökken, ismét 9,8.106 Pa nyomásig feltöltjük hidrogénnel. így 4-5 óra alatt a hidrogént 12-15 részletben bevezetve a gázelnyelés megáll. Ekkor lehűtjük a készüléket, a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot tömegére számított ekvivalens mennyiségű 3 mólos sósavban oldjuk és a vizes savas oldatot 3 x 50 ml kloroformmal mossuk. A vizes fázist 150 ml kloroformmal keverjük és pH = 12-ig lúgosítjuk 5 mólos nátrium-hidroxid oldattal. A kloroformos fázist elválasztjuk, a vizes részt 3 x 20 ml kloroformmal mossuk, az egyesített kloroformos oldatokat bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson frakcionáljuk. A főpárlat 0,6 kPa nyomáson 155-160 ’C-on desztillál, tömege 32,5 g (63,5%) 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-mctil-butil-amin (amintartalom: 99,2%). Jellemző infravörös spektroszkópiai adatok: 3340, 2940,2860, 2820,1580,1500,1250,1130,1020 cm"1. 2. példa 8,9 g racém amint 10 ml 4 mólos sósav és 18,7 ml etilalkohol elegyében és 6,0 g R,R-borkősav 8,7 ml 4,6 mólos nátrium-hidroxiddal készült oldatát adjuk hozzá. Hűlés közben kristályosodik a diasztereomer só, amit fél órai 0 - +10 *C-os hűtés után szűrünk. 5 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
