202824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-1,1,2-trifenil-but-1-én-származékok előállítására
1 HU 202 824 B 2 A találmány tárgya új eljárás transz-1,1,2-trifenil-but-1 - -én-származékok előállítására. Az utóbbi években számos trifenil-butén-származékot írtak le, amelyek antiösztrogén tulajdonságuk alapján alkalmasak a hormontól függő emlőrák kezelésére (R. Sutherland és V. C. Jordan, „Nonsteroidal Antiestrogens” Academic Press, 1981). A kezelések kezdetén az l-[4’-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-transz-1,2-difenil-but-1 -ént alkalmazták, amely időközben tamoxifen (INN) néven lett ismert. Az 1,1,2-trifenil-but-l-én-származékok szintézisénél a (2) általános képletű karbinol diasztereomer dehidratálási lépésénél az (1) és (3) általános képletű geometriai izomer olefinek [cisz/transz- illetve E/Z-alakok) válnak ki keverék formájában. A reakciót az a) reakcióvázlat mutatja. Mivel a klinikai alkalmazás során csak a hatásos izomer használható fel, szükség volt arra, hogy a kiváló izomerelegyből a tiszta transz-izomert izolálják. Ezt eddig költséges, veszteségekkel járó eljárásokkal, így frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan végezték [1 013 907 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, 4 536 516 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 0 054 168 számú európai szabadalmi leírás, G. R. Bedford és D. N. Richardson, Nature 272, 733-734 (1966); P. Sohár et al, Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 700, 69-74 (1979); D. W. Robertson és J. A. Katzenellenbogen J. Org. Chem. 47, 2387-2393 (1982); P. C. Ruenitz et al, J. Med. Chem. 25, 1056- 1060 (1982); R. D. Armstrong, J. Chromatogr. 414, 192-196 (1987)]. A tamoxifen előállításánál a kitermelést először úgy növelték, hogy az eddig értéktelen, a cisz-alakban feldúsult anyalúg-frakciót a transz-alakú vegyületté alakították. Mint a 0 127 128 számú európai szabadalmi leírásból ismert, a cisz-alak erősen sósavas közegben megemelt hőmérsékleten átalakítható a transz-alakká. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (1) általános képletű transz-1,1,2-trifenil-but-1 -én-származékok előállítása lényegesen egyszerűsíthető. Azt tapasztaltuk, hogy a (2) általános képletű karbinolszármazékok meghatározott körülmények között egy lépésben az (1) általános képletű transz-olefinekké alakíthatók. így az eddig ismert előállítási eljárások szerinti lépések kiküszöbölhetők, mégpedig a) a diasztereomer kartonotok dehidratálása után kapott cisz/transz izomerelegy izolálása, b) a transz-alakú vegyület elválasztása kristályosítással vagy kromatográfiásan és c) a cisz-alakban feldúsult anyalúg-frákciók visszaizomerizálása. A találmány szerinti eljárásban a (2) általános képletű kartonotokat szerves oldószer nélkül sósavval vagy kénsavval megemelt hőmérsékleten közvetlenül az (1) általános képletű transz-olefinekké alakítjuk. Ilyen körülmények között a (3) általános képletű cisz-olefinek képződése gyakorlatilag nem megy végbe. A (2) általános képletű karbinolokat az (1) általános képletű transz-olefinekké előnyösen 50-60 ’C hőmérsékleten alakítjuk áL A sósavat és a kénsavat megemelt hőmérsékleten, előnyösen 12-16 óráig, legalább azonban 10 óráig hagyjuk hatni. A példákban a „rész” kifejezés tömegrészt jelent. A következő példákkal találmányunkat mutatjuk be: 7. példa 1 rész 1 - [4 ’ -(2-dimetil-amino-etioxi)-fenil]-1,2-difenil-bután-l-olt 10 rész 50 térf.%-os kénsav-oldatba keverünk be és a kapott szuszpenziót 14 órán át intenzíven keverjük 55 'C hőmérsékleten. A reakcióelegyet lehűtjük és hozzáadunk 2,5 rész jeget és 12,5 rész tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott terméket felvesszük etil-acetátban és a szerves fázist többször vízzel mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 0,9 rész anyag marad vissza, amely 94 % 1 - [4’ -(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil] -transz-1,2--difenil-but-l-ént (nagynyomású folyadékkromatográfiásán meghatározva) tartalmaz. Acetonból való átkristályosítás után op.: 98 *C, tisztaság: 99,4% (nagynyomású folyadékkromatográfiásán meghatározva). 2. példa 1 rész 1 -[4’-(2-dinietil-amino-etoxi)-fenil]-1,2-difenil-bután-l-olt 6 rész 32 tömeg%-os sósav-oldatba keverünk be és a kapott szuszpenziót 16 órán át intenzív keverés közben 52 *C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és hozzáadunk 2 rész vizet és 6 rész tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott terméket felvesszük etil-acetátban és a szerves fázist többször vízzel mossuk. A szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 0,97 rész anyag marad vissza, amely 96% l-[4’-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-transz-l,2-difenil-but-l-ént (nagynyomású folyadékkromatográfiásán meghatározva) tartalmaz. Metanol/víz elegyből való átkristályosítás után op.: 96-98 *C, tisztaság 99,7% (nagynyomású folyadékkromatográfiásán meghatározva). 3. példa 1 rész l-[4’-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-l-(3,-hidroxi-fenil)-2-fenil-bután-l-olt bekeverünk 9 rész 50 térf%-os kénsav-oldatba és a kapott szuszpenziót 15 órán át intenzív keverés közben 52 *C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és hozzáadunk 3 rész jeget és 12 rész tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A terméket felvesszük diklór-metánban és a szerves fázist többször vízzel mossuk. A szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 0,9 rész anyag marad vissza, mely 90% l-[4’-(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil] -transz-1-(3 ’-hidroxi-fenil)-2-fenil-but-l-ént (nagynyomású folyadékkromatográfiásán meghatározva) tartalmaz. Etanolból való átkristályosítás után op.: 164 *C, tisztaság 99,5% (nagynyomású folyadékkromatogárfiásan meghatározva). 4. példa 1 rész 1 -[4 ’ -(2-dimetil-amino-etoxi)-fenil] -1 -(3 ’ --hidroxi-fenil)-2-fenil-bután-l-olt bekeverünk 6 rész 37 tömeg%-os sósav-oldatba és a kapott szuszpenziót 16 órán át intenzív keverés közben 50 *C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és hozzáadunk 3 rész jeget és 4 rész tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A terméket felvesszük diklór-metánban és a szerves fázist többször vízzel mossuk. A szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 0,85 rész anyag marad vissza, amely 93% l-[4’-(2- -dimetil-amino-etoxi)-fenil]-transz-l-(3’-hidroxi-fenil)-5 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
