202823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [E]-2-[p-fluor-fenetil]-3-fluor-allil-amin előállítására
1 HU 202 823 B 2 A találmány új (E)-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Ez a vegyület gátolja a monoamin-oxidáz-B-t és így felhasználható olyan gyógyszerkészítmények hatóanyagaként, amelyek a Parkinson-kór gyógyítására alkalmasak. A 2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin az (I) képletnek felel meg. Az eljárás kiterjed e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására is. A vegyület szelektív enzimaktivált, irreverzibilis MAO-B (monoamin-oxidáz-B) inhibitor és így olyan gyógyszerek hatóanyaga lehet, amelyek gyógyítják a Parkinson-kórban szenvedő betegeket. Megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók olyan sók lehetnek, amelyek szerves és szervetlen savakból, így hidrogénkloridból, hidrogénbromidból, szulfonsavból, kénsavból, foszforsavból, salétromsavból, maleinsavból, fumársavból, benzoesavból, aszkorbinsavból, pamoinsavból, szukcinsavból, metánszulfonsavból, ecetsavból, propionsavból, borkősavból, citromsavból, tejsavból, almasavból, mandulasavból, fahéjsavból, palmitinsavból, itakonsavból és benzolszulfonsavból származtathatók le. Az 0) képletű vegyületet a szakterületen ismert módszerek szerint állíthatjuk elő, például a 4 454 158 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszerhez hasonló módon. Az előállítás abban áll, hogy valamely p-fluor-fenetil-vajsav-diésztert ismert módon difluor-metilezünk, mégpedig a diésztert először erős bázissal kezeljük és így a megfelelő karbaninont állítjuk elő, majd a karbaniont megfelelő difluor-metilező szerrel reagáltatjuk. Az erős bázis lehet nukleofil és elég erősnek kell lennie ahhoz, hogy eltávolítson egy protont a kiindulási észter karboxicsoportjával szomszédos metin részből. Megfelelő ilyen bázisok ismertek a szakterületen. Ilyen bázisok például egy alkil-lítium (így az n-butil-lítium), valamely aril-lítium (így a fenil-lítium), egy lítium-dialkil-amid (például a lítium-diizopropil-amid), nátrium- vagy h'tium-amid, valamely fémhidrid (így a nátrium- vagy kálium-hidrid), fém-alkoholát (például a nátrium- vagy kálium-terc-butoxid) vagy lítium- vagy dilítium-acetanilid. A diészter és a bázis közötti reakciót valamely protonmentes oldószerben, így tetrahidrofuránban (THF), dietil-éterben, dimetil-formamidban (DMF), dimetil-szulfoxiban (DMSO), dioxánban vagy ezek elegyeiben végezzük körülbelül 0 'C-tól körülbelül 70 *C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen 45 ‘C-on, körülbelül 5 perc és 2 óra közötti időtartamban. Előnyös bázisok a karbanion képzésére a nátrium-hidrid dimetoxi-etánban, a kálium-terc-butoxid/n-butil-lítium THF-ben vagy nátrium-terc-butoxid THF-ben. Adifluor-metilezés után észtercsoportot eltávolítunk szelektíven savas hidrolízissel. A szelektív lehasításhoz előnyösen olyan vegyes diésztert használunk, amelyben egy észtercsoport könnyen lehasítható, így például az egyik észtercsoport terc-butil-, benzil-, difenil-metilvagy trifenil-metil-csoportot, míg a másik nehezen eltávolítható egyenes láncú alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil- vagy n-butil-csoportot hord. A könnyen lehasítható észtercsoportot szelektíven hidrolizálhatjuk valamely szerves vagy szervetlen savval történő kezeléssel, oldószer hozzáadása mellett vagy anélkül, körülbelül 0 "C és 25 *C közötti hőmérsékleten és körülbelül 1-10 óra alatt. A környezeti hőmérséklet előnyös. A sav megválasztása nem döntő jelentőségű a hidrolízishez, de célszerű olyan savat választani, amely könnyen eltávolítható a hidrolízis után. A trifluor-ecetsav előnyös, mivel ennek az alacsony forráspontja lehetővé teszi a könnyű eltávolítást a hidrolízis után kapott termékből. Abban az esetben, ha az egyik észtercsoport benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoportot hord, másik pedig egyenes láncú 1-4 szénatomos alkilcsoporttal rendelkezik, akkor a könnyen lehasítható észtercsoportot szelektíven is hasíthatjuk oly módon, hogy a vegyes diésztert katalitikusán hidrogenizáljuk hagyományos módon, például a kezelést hidrogéngáz légkörben valamely katalizátor (például Pd/C) jelenlétében, környezeti hőmérsékleten 1-48 óra alatt hajtjuk végre. A szelektív hidrolízist követően a difluor-metilezett monoésztert akril-észtérré alakítjuk valamely bázissal való kezeléssel. A reakciót úgy végezzük, hogy vizes vagy nem vizes oldószert használunk erős bázisokkal, így nátrium-hidroxiddal és hasonlókkal, de használhatunk gyenge bázisokat is, így trietil-amint vagy nátrium-hidrogénkarbonátot. Erős bázisok alkalmazása esetén arra ügyeljünk, hogy kerüljük a bázis feleslegben való alkalmazását a kettőskötéssel történő reakció lehetőségének a csökkentése érdekében. A bázis megválasztása, a reakció során alkalmazott oldószer és a reakciókörülmények kiválasztása a szakterületen ismert módon történik. Az előnyös módszer vizes nátrium-hidroxid használata THF-ben környezeti hőmérsékleten. Általában 0 'C és 25 °C közötti hőmérséklettartományban, 15 perctől 2 óra hosszáig tartó ideig dolgozunk. Az akril-észtert redukáljuk az allil-alkohol előállítására. Redukáló szerként az átalakításhoz a szakterületen ismert minden olyan redukáló szert használhatunk, amely képes szelektíven redukálni valamely észter-funkciót vagy karbonsav-funkciót a megfelelő karbinollá kettőskötés jelenlétében. Előnyös redukáló szer a diizobutil-alumínium-hidrid (DIBAL-H) hexánban, THF-ben, dietil-éterben, diklór-metánban vagy ezek elegyeiben. Valamely előnyös módszer szerint az akrilát-metil-észter THF-fel készített oldatát 0 *C és -78 'C közötti (elsősorban -60 'C és -70 "C közötti) hőmérsékleten reagáltatjuk a DIBAL-H hexános oldatával és az elegy hőmérsékletét környezeti hőmérsékletre engedjük növekedni. A reakcióidő körülbelül 2 óra és 24 óra között mozog. Az allil-alkoholt a szakterületen ismert módon alakíthatjuk a kívánt allil-primer-aminná oly módon, hogy az allilos hidroxiesoportot allilos primer-aminocsoportra cseréljük. Az előnyös laboratóriumi módszer abban áll, hogy közvetlenül imido-származékot, előnyösen ftálimidet, képezünk és ezt követően az imidocsoportot lehasítjuk a primer aminocsoport kialakítása végett. Az imido-származékot hagyományos módon állíthatjuk elő, amelynek során az allil-alkoholt megfelelő imiddel, például ftálimiddel, szukcinimiddel vagy malinimiddel, kezeljük valamely trialkil-foszfin, trifenil-foszfin vagy trialkil-foszfin és dietil-azodikarboxilát jelenlétében valamely protonmentes oldószerben, például THF-ben vagy dioxánban. A reakciót 0 *C-tól 70 *C-ig terjedő reakciótartományban és körülbelül 1-24 óra időtartama alatt vitelczzük ki. A környezeti hőmérséklet előnyös. Az imido-származékot előnyösen hidrazinnal hasíthatjuk valamely szerves oldószerben, így alkanolban, például etanolban, visszafolyatási hőmérsékleten, előnyösen 50-100 ’C hőmérséklettartományban körülbelül 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
