202823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [E]-2-[p-fluor-fenetil]-3-fluor-allil-amin előállítására
3 HU 202 823 B 4 30 perctől 10 óra hosszáig tartó reakcióidőben. Előnyösen savat, például hidrogénkloridot, adunk a hidrazinos kezdés után annak érdekében, hogy a terméket savaddíciós sóvá alakítsuk. Más reagenseket is használhatunk az imido-funkció hasítására. így például az imidet melegíthetjük valamely erős ásványi savval, például hidrogénkloriddal vagy kénsavval, vagy hidrogénklorid és ecetsav elegyével együtt. Olyan savakat, így hidrogénbromidot, amelyek reakcióképesek az olefinekkel szemben, rendszerint nem alkalmazunk. A végtermékeket hagyományos módon tisztítjuk és savaddíciós sókként különítjük el ismert módszerekkel. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk. 1. példa 2-(p-fluor-fenetü)-3-fluor-allil-amin-HCl A. lépés Etil-2-(tcrc-butoxi-karboml)-p-fluor-fenil-butirát 25 g p-fluar-fenil-butánsav 349 ml terc-butil-acetáttal készített oldatát 1,77 ml perklórsavval kezeljük és utána szobahőmérsékleten keverjük 14 óra hosszat Ezt követően az elegyet 350 ml vízbe öntjük, amely 48 g NaOH-t tartalmaz és a terc-butil-észtert éteres extrakcióval elkülönítjük halványsárga színű olaj alakjában. Lítium-diizopropil-amid oldatot készítünk 22,74 g diizopropil-aminból és 143,7 ml 14 mólos n-buúl-lítíumból 200 ml THF-ben. Ezt az oldatot -78 *C-ra hűtjük és 26,76 g terc-butil-p-fluor-fenil-butirát 100 ml THF-fel készített oldatát adjuk hozzá lassú ütemben. Az elegyhez 1 óra múlva 12,19 g klór-hangyasav-etilésztert 100 ml THF-fel készített oldatát adjuk hozzá és az egészet 24 óra hosszat keverjük környezeti hőmérsékleten. Az elegyet ezután vízbe öntjük, hígított vizes HCl-oldattal semlegesítjük és a terméket éteres extrakcióval elkülönítjük. Hy módon 32,27 g nyers malonátot kapunk narancs színű olaj alakjában. B. lépés Etil-2-{terc-buloxi-karbonil)-2-(difluor-metil)-p-fluorfenil-butirát 19,81 g szilárd nátrium-terc-butoxidot adunk 32,14 g nyers eúl-2-(terc-butoxi-karbonil)-p-fluor-fenil-butirát 400 ml THF-fel készített oldatához. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, utána 45 *C-ra melegítjük és közben C1CHF2 gázt vezetünk bele gyors ütemből körülbelül 15 percig. A keverést 1 óra hosszat folytatjuk C1CHF2 légkörben és közben a hőmérséklet környezeti hómérsékletre csökken. A reakcióelegyet víz/telített konyhasó-elegybe öntjük és a nyersterméket éteres extrakcióval elkülönítjük narancs színű olaj alakjában 34,55 g mennyiségben. C. lépés (E)~etil-2-(p-fluor-fenetil)-3-fluor-akriláí 30,28 g etil-2-(terc-butoxi-karbonil)-2-(difluor-meül)-p-fluor-fenil-butirát 168 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát 1 óra hosszat keverjük és utána a felesleges trifluor-ecetsavat lepárlással eltávolítjuk. Dy módon 25,82 g olajat kapunk, amelyet feloldunk 230 ml THF-ben és az oldatot 80 ml 2 mólos NaOH-oldat hozzáadásával óvatosan kezeljük oly módon, hogy a pH ne emelkedjék 7,02 fölé. A hozzáadás befejezése után az oldatot még 15 percig keverjük és a terméket éténél extraháljuk. Az étert lepároljuk és a maradékot egy rövid szilfcium-dioxid-oszlopon átszűrjük, oldószerként 5% EtoAc-t tartalmazó világítóolaj oldatot használunk. Az oldószer lepárlása után lényegében tiszta halvány narancs színű olajat kapunk 15,75 g mennyiségben. D. lépés (E)-2-(p-fluor-fcntíü)-3-fluor-aUil-<tlkohol 15,70 g C. lépés szerint előállított akrilát 350 ml hexánnal készített oldatát-10 ‘C-ra hűljük és óvatosan kezeljük 196 ml 1 mólos hexános diizobutü-alumínium•hidriddel Az oldatot környezeti hőmérsékleten keverjük 90 pácig, után 10 *C-ra hűljük és egymás után kezeljük 196 ml CH,OH-val és 245 ml 6 mólos vizes HCl-oldattaL Ezután vizet adunk az elegyhez és • terméket éteres extrakcióval elkülönítjük. Ezt követően a kivonatot bepároljuk az oldószer ledesztillálásával és így 1136 g csaknem úszta alkoholt kapunk. E. lépés (E)-l -fluor-2-(p-fluor-faieúl )-3-ftálimido-propén 1136 g nyers alkohol, 8,43 c ftálimid és 5,03 g trifenil-foszfin 400 ml THF-fel Készített oldatát 0 'C-ra hűtjük és óvatosan kezeljük 9,99 g dietil-azodikatboxilát 50 ml THF-fel készített oldatával. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük és utána az oldatot bepároljuk, így 30 g narancs színű pasztát kapunk. A pasztát szüícium-dioxidon kromatografáljuk és az eluálást 20/ EtoAc/petroléter-eleggyel végezzük. Ily módon 13,90 g tiszta tcnnéket különítünk el halványsárga szilárd anyag alakjában. F. lépés 0,26 g E. lépésben kapott ftálimid és 80 mg-hidrato-hidrát 50 ml etanollal készített elegyét 24 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután 13 ml 6 normál vizes HCl-oldatot adjunk az elegyhez és a kapott elegyet szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 10 ml NaOH-oldatban és a nyers amint éterrel extraháljuk. A kivonatot 10 ml THF-ben oldjuk és 194 mg di-terc-butil-dikarbonáual kezeljük az oldatot. Ezután az oldatot 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és a nyers N-BOC-származékot éteres extrakcióval elkülönítjük. A kivonatot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, az eluálást 25% EtoAc/petroléter-eleggyel végezzük. Dy módon 180 mg tiszta anyagot kapunk, amely csaknem színtelen olaj. Ezt az anyagot feloldjuk 12 ml hidrogénkloriddal.telített éterben, az oldatot éjszakán át állni hagyjuk és utána szűrjük. Hy módon 30 mg (E)-2- -(p-fluor-fenetil)-3-fluor-allil-amin-hidrokloridsót kapunk színtelen lapok alakjában. Op. 131 ’C. A monoamin-oxidáz (MAO) inhibitorok már több mint húsz éve klinikai használatban vannak. Az 1970-es években megállapították, hogy a MAO két különböző eloszlású és érzékenységgátló hatású anyag. Embernél az A típusú enzim elsődlegesen a norepinefrint alakítja át, míg a B típusú enzim fontos dopaminátalakító anyag. Az A típusú MAO szelektíven gátolja a klorgilint Az L-deprenil szelektíven gátolja a B típusú MAO-t. Az L-deprenil, nagy számú klinikai vizsgálat során azt mutatta, hogy a Parkinson-kórban szenvedő betegek számára kedvező hatású. Az inhibitort különösen L-dopával és valamely dekarboxiláz-inhibitorral kombinációban használják és különösen értékes az „on-ofT és az „end of dose” mozgászavarok gyógyításában. Ezen túlmenően nagy számú, L-deprenillel és madoparral (L-do-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
