202754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás flavoxát-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202754B A találmány tárgya eljárás olyan új gyógyászati készítmények előállítására, amelyekben hatóanyagként (I) általános képletű 3-metil-flavon-8- karbonsav-származékok vagy e vegyületek sói vannak. E gyógyászati készítmények az erekciós impotencia (diszfunkció) gyógyítására alkalmasak. Az (I) általános képletben A jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése dímetil-amino-, dietil-amino-, di-npropü-amino-, diizopropil-amino-, piperidinovagy morf olinocsoport. Az (I) általános képletű vegyületeket a 2 921070. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Az ott ismertetett vegyületek közül a metil-flavon-8-karbonsav-2-piperidino-etü-észte rt (flavoxát) gyógyászati célra alkalmazzák; e vegyület a hólyag, a húgyvezeték és a méh simaizmaira görcsoldó hatást fejt ki. (Ruffman R„ Drug Exp. Clin, Res, 13,57 (1987)). Ezenkívül ismeretes, hogy a flavoxát a genito-urinális traktusban akkumulálódik [Inoue S. és társai, Jyakunin Kenkyu, 6, 260 (1975)]. A flavoxát adagolását a betegek jól tolerálják, a pre-klinikai tanulmányokban magas terápiás indexet mértek [C. Pietra és munkatársai, II Framaco Ed.Prat., 41,267 (1986)]. Evegyület kiváló tulajdonságait mutatja az is, hogy a klinikai alkalmazásnál nem jelentkezett számottevő mellékhatás. Különösen figyelemreméltó, hogy nem észleltek a szívérrendszerben elváltozásokat. A flavoxát fő metabolitikus terméke a 3-metil-flavon-8-karbonsav (MFCA). E vegyület farmako-kinetikai és -dinamikai vonatkozásban nagymértékben hasonlít a flavoxáthoz. Az erekciós diszfunkció közismert betegség, ami érrendszeri, hormonális, idegi eredetű vagy pszichés eredetű okokra vezethető vissza. A nem kielégítő erekció súlyos pszichológiai, fizikai és közérzeti hátrányokkal jár, a közérzet nagymértékű romlását okozza, így az önbizalom csökkenéséhez és általában az életkedv hanyatlásához vezet. Minthogy a vasculáris sebészeti beavatkozások kevés eredménnyel járnak, és csak korlátozott számú esetben javallhatók, a betegség kezelésére elsősorban más utat kell keresni. Protézis jellegű berendezések beültetésével stimulálják például a szervi erigenteshez vezető elektromos energiát. Farmakológiái anyagok injekciós úton való beadása a corpora cavernosa-ba szintén egy ismert megoldás, amikoris a beadott anyagok hatására a véráramlás és ezzel együtt a szövetek térfogata megnövekszik. Ezek a megoldások számos hátránnyal járnak, fizikai kényelmetlenséggel és jelentős pszichológiai hátránnyal rendelkeznek. A betegség kezelésére alkalmazzák a 6,7-dimetoxi-l-veratril-izokinolint (papaverin) és/vagy valamely alfa-blokkoló szert (például fentolamint); e vegyületeket közvetlenül a corpora cavernosába injekciózzák be. ez a kezeléás mutatkozott ezideig a legeredményesebbnek az érrendszeri eredetű diszfunkció esetében. A kezelés egy első injekcióval indul, ezt orvos adja be diagnosztikai céllal annak megállapítására, hogy érrendszeri, pszichikus vagy egyéb eredetű diszfunkcióról van-e szó. A pszichikus eredetű diszfunkció esetében gyakran elegendő 1 ezen egy injekció beadása a gyógyuláshoz. Amenynyiben további injekciók beadása szükséges, ez az orvos által vagy a kezelt személy által végezhető. A papaverin és/vagy alfa-blokkoló szerek adagolása több hátránnyal jár, a gyógykezelés hatására gyakran lép fel mellékhatásként priapismus is. További komoly komplikációt okozhat a kezelés a szív és az érrendszerben, így például magas vérnyomást, hipotenzív sokkot idézhet elő, ami fenti szerek adagolásának tipikus melléktünete. Némely esetben haláleset is előfordult. Mind a papaverin, mind az alfa-blokkoló szerek alacsony terápiás indexet mutatnak (a letális dózis és a hatásos dózis hányadosa); különösen a páciensek által beadott öninjekciók esetében fordul elő abszolút vagy relatív túldozírozás. A találmány szerinti megoldás előnye, hogy a fentiekben ismertetett hátrányokat kiküszöböli. A találmány szerinti eljárással előállított alacsony toxicitású gyógyászati készítmények alkalmasak arra, hogy biztosítsák az erekciót; a gyógyszer könnyen adagolható, célszerűen orális úton. Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű 3- metil-flavon-8-karbonsav-szánnazékok és e vegyületek sói a corpus cavemosum szöveteire relaxáló hatást fejtenek ki. Ez a hatás a papaverin által kifejtett hatással mérhető össze azonos kísérletekben. Ez az észlelet új és meglepő, minthogy találmányunkat megelőzően nem észleltek a flavoxát vagy az MFCA esetében a vasculáris simaizomzatra kifejtett relaxáló hatást. Hasonlóképpen e találmányt megelőzően nem írtak le olyan terápiás hatást, amellyel az erekciós diszfunkciót gyógyítani lehetett volna. A flavoxátra vonatkozó számos in vitro és in vivo vizsgálat során nem észleltek értágító hatást; akkor sem, ha papaverinnel párhuzamosan végeztek vizsgálatokat. Ezért a kezdeti reményekkel szemben a flavoxátot nem alkalmazták koszorúér tágító szerként. A másik oldalon, az értágító hatás hiánya eredményezi azt, hogy a vegyületek egyáltalán nem mutatnak kardiovasculáris mellékhatást. A farmakológiai kísérletek eredményeit az alábbiakban ismertetjük. A vizsgálatok során a flavoxátot és az MFCA-t papaverinnel hasonlítjuk össze. Vizsgálati módszer Humán szövetmintát veszünk le olyan paciensektől, akiken penis-protézis beültetést végeznek. A corpus cavemosum szövetből próba kimetszést készítünk még az operáció során; a mintát közvetlenül ezután 4 'C hőmérsékletre lehűtött fiziológiás só-oldatba helyezzük. A só-oldat alábbi összetételt mutatja (mmól-ban kifejezve): NaCl: 118,3; KC1: 4,7; MgS04: 0,6; KH2PO4: 1,2; CaCl2: 2.5; NaHCO3: 25,0; Kalcium-EDTA: 0,026 és glükóz: 11,1 (mmól). Az oldatot 95% oxigén és 5% C02-tartalmú gázzal buborékoltatjuk át. Az oldat pH-ját 7,4-en, hőmérsékletét 37 *C-on tartjuk. Izometriás tenzió mérése A vizsgálathoz tenzió transzduktort Grass FT03, Quincy MA) alkalmazunk. A corpus caveraosumból levett szövet csíkokat selyem szalagokkal rögzít-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
