202754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás flavoxát-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202754B 3 4 jük; a csík egyik végét az elektródra, a másik végét az erő átvitelt jelző vezetékhez kapcsoljuk. A csíkokat mintegy 3 óra hosszat hagyjuk az oldatban kiegyenlítődni. Mérjük az optimális izometrikus tenziót ez alatt az idő alatt; a szövetet fokoza- S tosan nyújtjuk, majd ezt követően 10-6 mól fenilefrin vagy 40 mmól kálium-klorid oldattal összehúzódásra késztetjük. Amikor a káliummal vagy a fenilefrinnel indukált kontrakció az előző kontrakciót 10%-on belül megközelíti, ezt az értéket tekintjük 10 az optimális izometriás kontrakciónak. Minden egyes szövetmetszetnél egyöntetűen 3 óra hosszat tartó kiegyensúlyozási periódust iktatunk be, majd ezután izometriás tenzió mérést végzünk. íly módon megállapítható a vizsgált vegyületnek a szövetre ki- IS fejtett hatása különböző corpus cavemosum szövetmetszetek esetében. A kontrakció tanulmányozásánál a szövet mintát alaptenzióban tartjuk, a relaxáció vizsgálatánál a szövetet különféle szerekkel összehúzódásra kész- 20 tétjük. Vizsgálati anyagok A vizsgált vegyületet por formában alkalmazzuk. Desztillált vízzel törzsoldatokat készítünk; papave- 25 rin és flavoxát esetében a maximális koncentráció 10-4 mól. Magasabb koncentráció értékeknél ezen vegyületek az oldatból kiválnának. Számítási mód Az eredményeket a ± SE értékek középértékeként adjuk meg. A relaxáció értékét a 10*3 mól-os nátrium-nitroprosszuid oldatban mért maximális relaxációjhoz viszonyítva százalékban fejezzük ki. Eredmények 1. Flavoxát, MFCA és papaverin adagolásának hatása humán corpus cavemosum-ra alap tenzió esetében. A vizsgált vegyületek egyike sem idéz elő kontrakciót a humán corpus cavemosum-ból származó szövetben. Minden egyes vegyülettel két-két vizsgálatot végeztünk. 2a. A humán corpus cavemosum (HCC) reakciója papaverin HCl-re kontrakció esetén 10-4 mól koncentrációjú papaverin oldatot készítünk. Ez az oldat a norepinefrinnel, PG F2 alfával vagy káliummal kontrahált HCC-nél relaxációt idéz elő.89,9 ± 3,l%,90%és91,6 ± 1,6%-osmaximális relaxációt lehetett elérni. A vegyület küszöbhatása 10"5 mól-nál jelentkeziett. A papaverinre kifejtett relaxáció lassan mutatkozott meg, minden egyes esetben több mint 10 percre volt szükség a maximális hatás észleléséhez. A papaverin hatását nehezen lehetett kimosással megszűntetni, a szövetet többször ismételten át kell mosni ahhoz, hogy visszanyer je a normális kontrakciós képességét. 2b. Flavoxát-HCl-nek HCC-re kifejtett hatása oldatot készítünk, majd ezt norepinefinnel, PG F2 alfával vagy káliummal kontrahált HCC-hez adjuk és vizsgáljuk a hatást. A maximális összehúzódás értéke: 73,1 ± 7,7%, 66 ± 13,2% és 55,5 ± 23% a maximális relakontrakció esetében 10*4 mól koncentrációjú flavoxát 30 35 40 45 50 55 60 65 xációhoz viszonyítva. A flavoxát esetében fellépő hatás küszöbe 3 x 10'5 mól-nál jelentkezik. A relaxáció lassan lép fel, több perc telik el a maximális relaxáció észlelése előtt 104 mól-os flavoxát-oldat 2c. MFCA-nátriumsójának HCC-re kifejtett hatása kontrakció esetében MFCA-ból 3 x 10“4 mól-os oldatot készítünk; norepinefrinnel, PG F2 alfával vagy káliummal kontraháljuk a HCC-t, majd vizsgáljuk az MFCA által kifejtett relaMciós hatást. A maximális relaxáció a fenti 3 x 10~4 mól-os oldat alkalmazása esetében 54,2 ± 5,4%; 92,8 ± 3,5% és 62%. Az MFCA által és kálium-nál jelentkezik. A fenti kísérletekből kitűnik, hogy az (I) általános képletű 3-metil-flavon-8-karbonsav, továbbá e vegyület bázikus észterei, elsősorban a flavoxát, előnyösen alkalmazható humán kezelésben az erekciós problémák gyógyítására. A kezeléshez gyógyászati készítményeket állíthatunk elő a fenti anyagokból. A készítményeket orálisan, helyi kezelésben vagy parenterálisan (intracavemálisan) adagoljuk, az orális adagolás a legelőnyösebb és a papaverinnel vagy alfa blokkolókkal kezelt paciensek esetében a gyógykezelés hatását erősíti. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket állíthatunk elő a fenti anyagokból. A készítményeket orálisan, helyi kezelésben vagy parenterálisan (intracavemálisan) adagoljuk. Az orális adagolás a legelőnyösebb és a papaverinnel vagy alfa blokkolókkal kezelt paciensek esetében a gyógykezelés hatását erősíti. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények adagolása lehetővé teszi a papaverin és az alfa-blokkoló szerek dózisának csökkentését, ami a biztonságos kezelést fokozza. A találmány szerinti eljárással előállított készítmény dózisa függ a kezelt személy állapotától, a betegség súlyosságától, a kezelt személy súlyától; általában a napi dózis értéke 1200 mg; ez a dózis érték általában hatásos és jól tolerálható. Kisebb dózis-értékeket alkalmazhatunk, amennyiben a hatóanyagot intracavitáris injekció formájában adjuk be. Előnyösen készíthetünk bőrön keresztül felszívódó gyógyászati készítményeket is. A gyógyászati készítmények előállítása ismert módon történik, így például a Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook, Hack Pub. Co., N.Y. kézikönyvben leírtak szerint. előidézett hatásküszöb norepinefrinnel mai kontrahált csíkok esetében 10° mól SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás gyógyászati hatású készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a készítményben hatóanyagként valamely (I) általános képletű 3-metü-flavon-8-karbonsav-származékot, vagy e vegyület gyógyászatiig megfelelő sóit — az (I) általános képletben A jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése dimetil-amino-, dietil-amino-, di-npropü-amino-, diizopropil-amino-, piperidinovagy morfolinocsoport — a gyógyászatban általában alkalmazott segéd- és vivőanyagokkal elegyítve 3
