202745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fokozott penetrációs képességű hatóanyag-hordozóként liposzómákat tartalmazó, bőrre, illetve bőrön át a szervezetre hatékony gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202745B dó aránya 10:0,1-től körülbelül 1:1-ig, túlnyomórészt 10:1-től 1:1-ig, különösen 5:1-től 2:1-ig változhat. Az elkészítéshez felhasználhatók további anyagok is, például dialkil-foszfátok vagy szfingomielin vagy a liposzóma-membrán stabilizálására szolgáló segédanyagok, így cukor-, illetve aminocukor-származékok és antioxidánsok is. Az eljárás például ismert film-diszperziós módszerrel, kíméletes bepárlással, például rotációs elpárologtatóban végzett bepárlással, a lipid-hatóanyag-keverék kloroformos alkoholos oldatában történhet, amely után aránylag szűk részecskeeloszlású, különösen kisméretű szemcsék előállítása céljából egy ultrahangos kezelés következhet. Centrifugálás és mosás révén a hatóanyag-tartalmú liposzómák elkülöníthetők és tisztíthatok. Az üyen eljárással nyert liposzómák részecskemérete nagyon különböző lehet és egy vagy több mikrométertől lefelé, egészen kb. 10 nm-ig terjedhet. Bőrre hatásos gyógyszerhordozóként a liposzómák előnyösen 20- 50 nm átmérőjűek. Azon hatóanyagok közé, amelyek a liposzómák fentiekben említett felépítő komponenseivel bőrre hatékony gyógyszereket képeznek, például az antibiotikumok vagy szulfonamidok vagy csoportjai tartoznak, vagy különösen a kortikoszteroidok és hidroxi-antracének csoportjába tartozók. Ezeknek az anyagoknak a gyógyászati hatása ismert módon, különösen a gyulladásos, ekcémás vagy allergiás bőrbetegségek kezelésénél mutatkozik meg. A különböző termékcsoportokba tartozó hatóanyagok kombinációjával további terápiás hatásnövelés érhető el. Hatóanyag-tartalmú liposzómák előállításánál, például hidroxi-antracénekkel és/vagy kortikoszteroidokkal kombinált liposzómák előállításánál a karbamid alkalmazása gyógyászatiig értékes készítményeket eredményez. A kész gyógyszerformákban a hatóanyagok mennyisége előnyösen 0,1- 3 tömeg%; a karbamidé 2-20 tömeg%. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeknek az az előnye az azonos hatóanyagot tartalmazó, ismert gyógyszerekhez képest, hogy jobb a bőrpenetrációs képességük, és így a hatáskifejtés helyén a gyógyszerhatóanyag nagyobb mennyiségben áll rendelkezésre, és ezzel lehetőséget biztosítanak a felhasználandó hatóanyag-mennyiségének jelentős csökkentésére, ami a mellékhatások csökkenésével és a gyógyszerek jelentős olcsóbbodásával jár. A találmány szerint alkalmazható kortikoszteroidok például a Fludrocortison, a Fluocortolon a Fluorandrenolon, a triamcinolon, Methylprednisolon. A találmány szerinti készítményekben felhasználható, és dermatikumokként vagy antiszeptikumokként ismert antracén-triolok az 1,8,9-antracén-triol, ami 1,8,9-antratriolként, illetve 1,8-dihidroxiantranol-(9)-ként is, valamint a WHO által javasolt Dithranol szabad jelzésként is ismert vagy az 1,2,10-antracentriol, amely 1,2,10-an tratriol néven is ismert. Különböző jellegű hatóanyagok transzdermális alkalmazása számára is - a bőrtől, ületve bőr-közeli területektől eltérő egyéb részek megbetegedése esetén - jelentősen hatékonyabb a gyógyszer - és karbamid tartalmú liposzómákat tartalmazó gyógyszerek alkalmazása, ezek jobb bőr-penetrációja és en3 nek eredményeképpen a gyógyszerek gyorsabb szállítása következtében. A találmány szerint előállított készítmények például bőrpenetráció szempontjából nem javallott vagy penetrációsebesség szempontjából nem oly kritikus hatóanyagokat is tartalmazhatnak az eddig szokásos mennyiségben. A bőr külső kezelésére előállított készítmények diszperz rendszerek, amelyek a hatóanyag-liposzóma preparátumot és adott esetben további hatóanyagokat oldott, emulgeált vagy szuszpendált formában tartalmazzák. Az új, bőrre hatékony gyógyszer-hatóanyag-tartalmú liposzómás gyógyszerek lényegében eddig ismert formában vagyis például kenőcsök vagy krémek alakjában alkalmazhatók. 1. Liposzóma-hatóanyag kombinációk előállítása Lecitin, koleszterin és hatóanyag 1:1 arányú kloroform/etanol vagy 1:1 arányú kloroform/metanol eleggyel készült oldatát kb. 30 °C-on rotációs bepárló berendezésben egy vékony lipid-hatóanyag-film képződése közben oldószer-mentesítjük. Ezután a filmhez 60 °C-os, 8 mólos kalcium-klorid-oldatot adunk, és kézi keveréssel a liposzómákat az edényzet faláról leválasztjuk. Az így nyert diszperziót ultrahang dezintegrátorban tovább aprítjuk, ezután centrifugáljuk, majd a liposzóma-hatóanyag kombinációt kalcium-klorid-oldattal mossuk. A következő összeállításból látható az előállított liposzómák összetétele lecitin és koleszterin tömegrészben, és a felhasznált Triamcinolon vagy Dithranol hatóanyag mennyisége. Lecitin 30 30 32,5 32,5 35 35 (tömegrész) Koleszterin 13 10 13 10 10 7 (tömegrész) 4 Fel- 41 32,4 56,2 42,8 62,1 49,8 használt vagy Triamcinolon Dith- 69,7 42,1 85,6 76,1 87,5 62,1 ranol mennyiség (%-ban) 1.2. Az 1.1 részben leírt módon kapott lipid - hatóanyag fűmet összekeverjük 10% karbamidot tartalmazó fiziológiás konyhasóoldattal, és az üveglombikot rázva annak faláról leoldjuk a liposzómákat. A kapott diszperziót azután ultrahangos dezintegrátorral tovább aprítjuk, majd centrifugáljuk, és azután a liposzóma - a hatóanyag kombinációt nátrium-klorid/karbamid-oldattal háromszor mossuk. Akövetkező összeállítás szemlélteti az előállított liposzómák összetételét a lecitin és a koleszterin tömegarányának megadásával, valamint az alkalmazott hatóanyag (hidrokortizon) beépülési arányát. Lecitin 30 30 32,5 32,5 35 35 (tömegrész) koleszterin 13 10 13 10 10 7 (tömegrész) az alkalmazott hidrokortizon beépülése (%) 73,8 69,5 84,3 80,6 89,7 82,1 2. A hatóanyagok penetrációjának összehason-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
