202550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált adenozin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202550B nyekké, amelyek a vegyületet hatásos mennyiségben tartalmazzák. Kitüntetettek a tabletták vagy a zselatin kapszulák, amelyk az aktív komponens mellett a következőket tartalmazzák; a) hígítók, pl. laktóz,dextróz, szacharóz, mannit, szorbit, cellulóz és/vagy giicin; b) kenőanyagok, pl. szilíciumdioxid, talkum, sztearinsav, ennek magnézium- vagy kalciumsója és/vagy polietüénglikol; tabletták esetében az előbbiekhez még hozzájárulnak a c) kötőanyagok, pl. a magnézium-alumíniumszilikát, keményítőpép, zselatin, tragakanta, metilceüulóz, nátrium-karboximetü-cellulóz és/vagy polivinü-pirrolidon; kívánt esetben ' d) szétesést elősegítő szerek, pl. keményítő, agar, alginsav vagy ennek nátriumsója vagy pezsgő keverékek, és/vagy e) abszorbensek, színezőanyagok és édesítőszerek. Az injektálható készítmények előnyösen vizes izotóniás oldatok vagy szuszpenziók; a kúpokat előnyösen zsíros emulziókból vagy szuszpenziókból állítjuk elő. Az említett készítmények sterilizálhatok és/vagy tartalmazhatnak hatásfokozókat, így tartósító-, stabüizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyomás szabályozása érdekében sókat és/vagy puffereket. A készítmények ezenkívül tartalmazhatnak más, gyógyászati szempontból értékes anyagokat is. Ezeket a készítményeket a szokásos keverési, granulálási és bevonási eljárásokkal állítjuk elő; a készítmények az aktív komponenst előnyösen kb. 1-50%, általában kb. 0,1-75% mennyiségben tartalmazzák. A transzdermális alkalmazás szempontjából megfelelő készítmények a találmány szerinti valamelyik vegyületet, hatásos mennyiségben, és egy vivőanyagot tartalmaznak. Az előnyös vivőanyagok közé tartoznak a gyógyászati szempontból elfogadható abszorbeálható oldószerek, amelyek elősegítik a beteg bőrén keresztül való áthatolást. A transzdermális készítmények jellegzetes esetben tapasz alakúak, amelyakövetkező elemekből áll:-egy hátlap,- egy tartály, amely a vegyületet adott esetben vivőanyagokkal együtt tartalmazza,- adott esetben egy sebességet meghatározó gátló anyag, amelynek segítségével a vegyület hosszabb időtartamon át ellenőrzött és előre meghatározott sebességgel jut a beteg bőrére és- a bandázsnak a bőrhöz való rögzítését biztosító eszköz. A találmány szerinti adenozin-2 agonista tulajdonságokkal rendelkező vegyületek alkalmazhatók olyan emlősök kezelésére, amelyek reagálnak a szelektív adenozin-2 agonista aktivitásra. Ilyenek különösen a szív- és érrendszeri betegségek (pl. a magas vérnyomás és a trombózis). A 2-(2-fenil-etü-amino)-adenozint vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények szelektív adenozin-2 agonista aktivitásra reagáló betegségek — pl. a ma11 gas vérnyomás vagy az ateroszklerózis — kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek alkalmazásával szelektíve fokozható az adenozin-2 agonista aktivitás emlősökben, valamint szív- és érrendszeri betegségek kezelésére is alkalmazhatók pl. olyan betegségek kerülhetnek szóba, amelyek reagálnak az adenozin-2 agonista aktivitásra (mint pl. a magas vérnyomás vagy a trombózis). Ennek során a találmány szerinti vegyületeket hatásos mennyiségben alkalmazzuk, előnyösen az előbbiekben említett gyógyszerkészítmények alakjában. Az aktív vegyület bevitt dózisa függ attól, hogy milyen melegvérű állatot (emlőst) kezelünk, mekkora ennek testtömege, kora és egyedi sajátságai, valamint müyen beviteli módot alkalmazunk. Egy kb. 50-70 kg testtömegű emlős esetében egy egységnyi adag kb. 5-100 mg aktív komponenst tartalmazhat. A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak és nem tekinthetők akként, hogy azt korlátoznák. A hőmérsékleteket 'C-ban adjuk meg. Ha másként nem jelöljük, a bepárlásokat csökkentett nyomáson, előnyösen kb. 20-133 mbar- 20- 133 kPa nyomáson végezzük. A végtermékek, köztitermékek és kiindulási anyagok szerkezetét analitikai módszerekkel, pl. mikroanalízissel és spektroszkópiai jellemzők (pl. MS,IR, NMR) segítségével igazoljuk. Az adenin vagy a purin gyűrűrendszer helyzeteinek számozása a szakterületen szokásosan alkalmazottnak (pl. Merck Index, 10. kiadás) felel meg. A következő rövidítéseket alkalmazzuk: DMSO dimetil-szulfoxid éter dietü-éter THF tetrahidrofurán hexán n-hexán DMF dimetü-formamid 1. példa a) 1,65 g 2-klór-adenozin és 3,7 g p-(2-terc-butoxikarbonü-etü)-2-fenetilamin keverékét 3 órán át 130 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet etüacetáttal hígítjuk és telített nátrium-hidrogénkarbonát (NaHCO3) oldattal mossuk. Magnézium-szulfát fölött való szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szüikagélen kromatografáljuk eluálószerként 10:1 metüénklorid/ammóniával telített metanol alkalmazásával. A kapott terméket éterrel dörzsöljük el. így 2-[p-(2-terc-butoxikarbonü-etü)-2-fenetü-amino]-adenozint kapunk, amelynek o.p.-ja 133-137 "C. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 5 g p-bróm-fenU-acetonitrü, 4,6 ml terc-butüakrüát, 57 mg palládium-diacetát, 310 mg tri(o-tolil)-foszfin és 12 ml trietü-amin keverékét 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet etüacetáttal hígítjuk és 10%-os HCl-val, majd telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Magnéziumszulfát fölött való szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot etanolban oldjuk és 3 napon át hidrogénezzük 1,1 g 10%-os Pd/szén katalizátoron (3,04 bar, 3040 kPa hidrogén-nyomáson. Szűrés után az oldó-12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
