202550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált adenozin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202550B szert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatograf áljuk eluálószerként 1:1 éter/hexán elegyet alkalmazva. így p-(2-terv-butoxikarbonil-etil)-fenil-acetonitrilt kapunk. Ebből a termékből 2,8 g-t 90 ml THF-ban és 50 ml metanolban oldunk és az oldathoz hozzáadjuk 6,2 g kobaltklorid 90 ml vízzel elkészített oldatát, majd kis részletekben 2,1 g nátrium-bórhidridet. Szűrés és az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 7,5% ammóniával telített metanolt tartalmazó metilénkloridot alkalmazva. Olaj alakjában p-(2-terc-butoxikarboniletil)-2-fenilamint kapunk. b) Hasonló módon állítjuk elő 2-[p-(terc-butoxikarbonü-metoxi)-2-fenetü-amino]-adenozint p(terc-butoxikarlx)nil-metoxi)-2-fenetil-aminból kiindulva. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő. 3 g p-hidroxi-fenil-acetonitril, 3,6 ml terc-butilbróm-acetát, 6,5 g kálium-karbonát 45 ml DMF-dal elkészített oldatát 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Vízzel való hígítás után a terméket éterrel extraháljuk. Az éteres réteget IN nátriumhidroxiddal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így p(terc-butoxikarbonil-metoxi)-fenil-acetonitrilt kapunk, amelyet p-(terc-butoxikarbonü-metoxi)-2- fenetilaminná redukálunk nátrium-bórhidrid/kobalt-klorid katalizátorral, mint ezt a kiindulási anyaggal kapcsolatban az a) pontban leírtuk. c) Hasonló módon állítjuk elő a 2-[kp-(terc-butoxikarbonil-metil)-2-fenetil-amino]-adenozint, amelynek o.p.-ja 143-146 °C, p-(terc-butoxikarbonil-metil)-2-fenetil-aminból. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő. 20 g p-bróm-fenil-ecetsav, 30 ml éter, 1 ml kénsav és 35 ml izobutilén elegyét lezárt edényben 24 órán át rázatjuk. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk és nátrium-hidroxid oldattal mossuk. Magnéziumszulfát fölött való szárítás után az étert vákuumban eltávolítjuk; így olaj alakjában a terc-butil-észtert kapjuk. 9,6 g ilyen anyagot 6,1 g N-vinil-ftálimiddel, 160 mg paúádium-acetáttal, 800 mg tri-(o-tolil)-foszfinnel, 10 ml acetonitrillel és 8 ml diizopropil-etilaminnal 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a kivált csapadékot összegyűjtjük és metanol/metilénklorid elegyből átkristályosítjuk. A kapott szilárd anyagot 4,05 bar/4050 kPa nyomáson hidrogénezzük 2 g 10%-os Pd/szén katalizátor fölött, 100 ml etanol és 100 ml THF elegyében, 16 órán át, szobahőmérsékleten. Az oldószer vákuumban való eltávolítása után a maradékot 10 ml hidrazin-hidrát és 20 ml etanol hozzáadása után 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forral juk. Areakcióelegyet éterrel hígítjuk és 5%-os kálium-hidroxid oldattal mossuk. Az éteres oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5%, ammóniával telített metanolt tartalmazó metüénkloridot alkalmazva. Olaj alakjában p-(terc-butoxikarbonü-metü)-2-fenetü-amint kapunk. d) Hasonló módon állítjuk elő a 2-[p-(dimetü-13 amino-karbonü-metü)-2-fenetü-amino]-adenozint — o.p. 118-121 * —, p-(dimetü-amino-karbonümetil)-2-fenetil-aminból kiindulva. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő. 6 g p-bróm-fenil-ecetsavat és 5 ml oxalil-kloridot 101 ml metüénkloridban oldunk és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer vákuumban való eltávolítása után a maradékot metüénkloridban oldjuk és feleslegben, szobahőmérsékleten dimetüamint adunk hozzá. 1 óra elteltével a reakcióelegyet vízzel mossuk, a szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Olaj alakjában pbróm-N,N-dimetü-fenü-acetamidot kapunk, amelyet az előbbi c) pontban leírtak szerint p-(dimetüamino-karbonü-metU)-2-fenetüaminná alakítunk. 2. példa a) 1,3 g 2-[p-(2-terc-butoxikarbonü-etü)-2-fenetü-amino]-adenozin, 12 ml 10%-os nátrium-hidroxid, 10 ml metanol és 5 ml THF elegyét 2 órán át 50 °C-on tartjuk. 6 N sósavval való megsavanyítás után szüárd anyag válik ki, amelyet összegyűjtünk és kis térfogatú vízzel mosunk. így 2-[p-(2-karboxietü)-2-fenetü-amino]-adenozin-hidrokloridot kapunk, amely 170-174 °C-on olvad. b) Hasonló módon állítunk elő 2-[p-(karboxi-metoxi)-2-fenetil-amino]-adenozin-hidrokloridot — o.p. 163-167 *—,2-[p-(terc-butoxi-karbonil-metoxi)-2-fenetü-amino]-adenozinból kiindulva. 3. példa a) 1,0 g 2-klór-adenozin, 1,2 g 2-indanü-amín, 1,6 ml diizopropü-etüamin és 1,0 ml izoamil-alkohol elegyét 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet etüacetáttal hígítjuk és telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Magnézium-szulfát fölött való szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 10:1 metüén-klorid/ammóniával telített metanol elegyet alkalmazva. A kapott terméket metanolból átkristályosítjuk; így 2-(2-indanil-amino)-adenozint kapunk, o.p. 129-132°. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: b) 2-(3,4-dihidro-6-fluor-2H(l)-benzo-tiopiran- 3-il-amino)-adenozin, o.p. 123-130°; c) 2-(3,4-d ihidro-6-br óm-2H( 1 )benzo-tiopir an - 3-ü-amino)-adenozin, o.p. 150-154°; d) 2-(3,4-dihidro-8-metoxi-2H(l)benzo-tiopiran-3-il-amino)-adenozin, o.p. 146-150°; e) 2-(3,4-dihidro-6-metoxi-2H( 1 )-benzo-tiopiran-3-ü-amino)-adenozin, o.p. 132-135°; f) 2-(3,4-dihidro-5-metoxi-2H(l)benzo-tiopiran-3-ü-amino)-adenozin, o.p. 150-153*. A 3,4-dihidro-2H(l)benzo-tiopirán-3-amin kiindulási anyagokat úgy állítjuk elő, amint ezt az alábbiakban a 3f) vegyület kiindulási anyaga vonatkozásában leírjuk. 30,6 g m-metoxi-tiofenol jés 54,4 g 45%-os kálium-hidroxid 100 ml DMSO-dal elkészített lehűtött elegyéhez hozzáadunk 36,0 g alfa-(bróm-metil)-akrüsavat, 25 ml DMSO-ban oldva, olyan sebességgel, 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
