202550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált adenozin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202550B ben vagy ennek egy védett származékában, egy (VI), (Via) vagy (VH) általános képletű aminnal végzett reakcióban — előnyösen magasabb hőmérsékleten — pl. kb. a 75-150 °C tartományban — végezzük, amin-felesleggel, oldószer nélkül vagy annak jelenlétében (különösen üyenként poláris oldószert, mint dimetil-formamidot vagy izoamilalkoholt alkalmazva), vagy magasabb nyomáson, adott esetben egy bázis, pl. egy tercier amin (mint trietüamin) vagy pl. kálium-karbonát jelenlétében. Az (V) általános képletű kiindulási anyagok — pl. a 2-klór-adenozin — a szakember számára ismertek. A (VI), (Via), (VIb) és (VII) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy ismert eljárások segítségével állíthatók elő, ill. előállításukat a leírásban példákkal illusztráljuk. az olyan (üb) általános képletű vegyületek előállításához szükséges (VIb) általános képletű kiindulási aminok pl., amelyekben R3 és R5 együtt -alcsoportot jelent (azaz a megfelelő helyettesített ciklopropü-aminok) vagy ismertek, vagy előállíthatok pl. a megfelelő helyettesített ciklopropán-karbonsavak Curtius-lebontásával vagy a megfelelő helyettesített ciklopropü-ketoximok Beckmann-átrendeződésével. A találmány szerinti vegyületek vagy az azok előállításához felhasznált köztitermékek átalakíthatok más, találmány szerinti vegyületekké vagy megfelelő köztitermékekké. Ehhez a szakember által ismert kémiai eljárásokat alkalmazzuk, amint erre a következőkben rámutatunk. Az előbbiekben említett reakciókat a szokásos módszerek alkalmazásával végezzük, hígítók jelenlétében vagy távollétében; előnyösen olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyek a reagensek vonatkozásában közömbösek és azok oldószerei. Adott esetben katalizátorokat, kondenzáltatószereket vagy más szereket alkalmazunk és/vagy közömbös atmoszférában végezzük a reakciót, alacsony hőmérsékleten, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten (előnyösen az alkalmazott oldószerek forráspontja közelében) és atmoszféranyomáson vagy ennél magasabb nyomáson. A találmány továbbá magában foglalja az ismertetett eljárások bármely változatát, amelynek során egy, annak bármely fázisában előállítható köztiterméket kiindulási anyagként használunkfel és végrehajtjuk a fennmaradó lépéseket, vagy amelynek során a kiindulási anyagokat a reakciókörülmények között állítjuk elő, vagy amely szerint a reakcióban részt vevő komponenseket sóik vagy optikailag tiszta antipódjaik alakjában használjuk fel. Kívánt esetben az előbbi eljárásokat úgy hajtjuk vége, hogy először megfelelő védőcsoporttal látunk el minden, potenciálisan interferáló reakcióképes funkciós csoportot, amint ezt a leírásban bemutatjuk. Előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk az említett reakcióban, amelyek az előbbiekben kitüntetettként megjelölt vegyületek képződéséhez vezetnek. A kiindulási anyagok és eljárások megválasztásától függően az új vegyületek izomerek — pl. diasztereomerek —, optikai izomerek (antipódok) vagy az előbbiek keverékei alakjában fordulhatnak elő. 9 Abban az esetben, ha az előbbi vegyületeket vagy köztitermékeket diasztereomer keverékek alakjában állítjuk elő, ezek a keverékek önmagukban ismert eljárások — pl. frakcionált desztüláció, kristályosítás vagy kromatografálás — segítségével az egyes racém vagy optikailag aktív izomerekre választhatók szét. A racém köztitermékek pl. oly módon rezolválhatók az optikai antipódokra, hogy optikaüag aktív savakkal vagy bázisokkal diasztereomer sókat képezünk és ezeket szétválasztjuk. A bázisos köztitermékeket pl. oly módon rezolválhatjuk az optikai antipódokra, hogy diasztereomer sóikat — pl. a dl-(tartarátokat, dibenzoil-tartarátokat, mandulasav-sókat vagy kámfor-szulfonátokat) — szétválasztjuk, pl. frakcionált kristályosítással. Előnyösen a találmány szerinti vegyületek antipódjai közül azt különítjük el, amely aktívabb. A találmány szerinti vegyületeket végül szabad alakban vagy sóik alakjában kapjuk meg. Egy kapott szabad bázist pl. átalakíthatunk egy megfelelő savaddíciós sóvá, előnyösen egy gyógyászati szempontból elfogadható sav vagy anioncserélő készítmény alkalmazásával, vagy a kapott sók átalakíthatok a megfelelő szabad bázisokká, pl. egy erősebb bázis (így egy fém- vagy ammónium-hidroxid) vagy egy bázisos só (pl. egy alkálifém-hidroxid vagy -karbonát) ill. egy kationcserélő készítmény alkalmazásával. Ezek vagy más sók — pl. a pikrátok — felhasználhatók a kapott bázisok tisztítására is; ebben az esetben a bázisokat először sókká alakítjuk át. A szabad vegyületek és a sóik alakjában előforduló vegyületek között fennálló szoros összefüggésre tekintettel, ha ebben a leírásban egy vegyületre hivatkozunk, ideértjük a megfelelő sót is, feltéve, hogy ez az adott körülmények között lehetséges vagy helyénvaló. A vegyületek — ideértve sóikat is — hidrátjaík alakjában is előállíthatok, vagy zárványként tartalmazhatnak más, a kristályosításhoz használt oldószereket. Ugyancsak a találmány tárgyát képezi a találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható készítmények előállítására való felhasználása. Ilyenek különösen a szelektív adenozin- 2 agonista hatással rendelkező gyógyszerkészítmények, amelyek pl. szív- és érrendszeri betegségek, pl. magas vérnyomás, trombózis és ateroszklerózis kezelésére használhatók fel. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmasak emlősökbe — ideértve az embert is—való enterális — így orális vagy rektális, transzdermális és parenterális—bevitelre, olyan betegségek kezelése céljából, amelyek reagálhatnak az adenozin- 2 agonista aktivitásra (üyen pl. a magas vérnyomás). Ezek a készítmények a találmány szerinti vegyületeket az adenozin-2 stimuláló aktivitás szempontjából hatásos mennyiségben tartalmazzák, önmagukban vagy egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal keverékben. A találmány szerinti, farmakológiailag aktív vegyületeket enterális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő hígítókkal vagy vivőanyagokkal egyesítve vagy összekeverve alakítjuk át gyógyszerkészítmé10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
